探讨恩替卡韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的临床效果

蔡乐斌 陶娜 郭文

[摘要] 目的 观察在拉米夫定耐药慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者中应用恩替卡韦治疗的临床效果分析。方法 方便选取在该院近期（2015年7月—2018年2月时期）收治拉米夫定耐药CHB患者总计60例，均采取恩替卡韦治疗6个月，并对患者进行4个月的有效随访。对照治疗后不同时间段的临床效果，不良反应发生率及肝功能、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV -DNA）变化。 结果 患者入组后治疗第1个月显效率为53.33%，有效率为16.67%，总有效率为70.00%;治疗第2个月显效率为68.33%，有效率为10.00%，总有效率为78.33%;治疗第3个月显效率为76.67%，有效率为8.33%，总有效率为80.00%;治疗第4个月显效率为81.67%，有效率为8.33%，总有效率为90.00%（P=0.001）。治疗前患者肝功能指标及HBV -DNA指标水平较高，治疗后肝功能指标及HBV -DNA指标水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P=0.002）。 结论 对于拉米夫定耐药CHB患者患者而言，采取恩替卡韦治疗，可获得较好的临床治疗效果，并发症较低且可明显改善患者肝功能，降低HBV-DNA表达量，效果理想。

[关键词] 恩替卡韦;拉米夫定耐药;慢性乙型肝炎;临床效果

[中图分类号] R512.6+2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）04（c）-0122-03

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of entecavir in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B （CHB）. Methods A total of 60 patients with lamivudine-resistant CHB treated with entecavir for 6 months in our hospital （July 2015 to February 2018） were convenient selected. The patients were followed up for 4 months. The clinical effects， incidence of adverse reactions， liver function and changes of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid （HBV-DNA） at different time points after treatment were compared. Results One month after treatment. The marked effective rate was 53.33%， the effective rate was 16.67%， the total effective rate was 70.00%. Two months after treatment， the marked effective rate was 68.33%， the effective rate was 10.00%， the total effective rate was 78.33%. Three months after treatment， the marked effective rate was 76.67%， the effective rate was 8.33%， the total effective rate was 80.00%. Four months after treatment， the marked effective rate was 81.67%， the effective rate was 8.33% and the total effective rate was 90.00% （P=0.001）. The level of liver function index and HBV-DNA index before treatment was high， and the level of liver function index and HBV-DNA index after treatment decreased significantly. The difference was statistically significant （P=0.002）. Conclusion Entecavir is effective in the treatment of the patients with lamivudine-resistant CHB. It can improve liver function， reduce complications and the expression of HBV-DNA.

[Key words] Entecavir; Lamivudine resistance; Chronic hepatitis B; Clinical effect

病毒引起的傳染性疾病-乙型病毒性肝炎（HBV），可致肝脏衰竭、肝硬化以及肝癌等，临床在抗病毒治疗同时抑制纤维化，拉米夫定等为临床常用药物，且伴随着其应用的范围广，疗程长，逐渐出现了耐药[1]。据不完全统计，每100例拉米夫定疗程>4年患者中，约有70例出现由基因突变所产生拉米夫定耐药株，称为CHB患者中难治疗者[2]。恩替卡韦也是HBV常用药物，以耐药率低、抗病毒能力强、低不良反应使用[3]。但是其对拉米夫定耐药性CHB患者较少见相关报道，该研究将在该院近期（2015年7月—2018年2月时期）收治拉米夫定耐药CHB患者总计60例，并对照治疗效果，及对患者肝功能的影响，旨在为临床此类患者的治疗，提供有效的研究支持，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

纳入标准[4]：HBV病史;经过拉米夫定疗程>1年，HBV-DNA先下降，后反弹>1.0×103/mL，发现YMDD变异株;HBsAg（+）或（-），HBV-DNA（+）：2ULN<丙氨酸氨基转移酶（ALT）<10 ULN，总胆红素<5 mg/dL（85.5 μmol/L）;依从性良好;可配合治疗。排除标准[5]：合并其他甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重叠感染;伴有失代偿性肝硬化;明显的心、脑、肾病史;精神病和糖尿病史;酗酒和吸毒史;妊娠及哺乳期妇女;近半年内使用过抗病毒药及免疫调节剂、糖皮质激素。方便在该院近期收治拉米夫定耐药CHB患者总计60例，男32例（53.33%），女28例（46.67%），患病时间1.5～5.2年，平均患病时间（3.2±0.4）年，年龄31～69岁，平均（42.3±3.7）岁，服用拉米夫定疗程1.3～4.5年，平均（2.9±0.3）年。入组前对患者开展相应的健康教育与诚信用药合同书，患者知情同意并签字，且该次研究入组患者均经该院医学伦理委员会批准实施。

1.2  治疗方法

患者入组后完善相关检查，予恩替卡韦片（国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7片）0.5 mg 1次/d餐前或餐后至少2 h口服;采取恩替卡韦治疗6个月，并对患者进行4个月的有效随访。

1.3  评价标准

在患者治疗前、后检查肝功，并记录不良反应[6]。治疗6个月后，根据临床疗效化验室指标情况评价：症状体征显著改善，ALT 和总胆红素（TBIL）水平降低两倍以上，凝血酶原活动度（PTA）大于75%，HBV-DNA<1.0×103/mL为显效;症状体征有所改善，ALT 和TBIL 水平降低小于1 倍，PTA 低于60%，HBV-DNA小于1.0×103/mL为有效;未达到上述指标为无效。总有效=显效+有效。

1.4  统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，均数±标准差（x±s）表示计量数据，组间比较t检验;百分比（%）表现计数数据，行χ2校验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  入组患者不同治疗时间的疗效比较

患者入组后治疗第1个月显效率为53.33%，有效率为16.67%，总有效率为70.00%;治疗第2个月显效率为68.33%，有效率为10.00%，总有效率为78.33%;治疗第3个月显效率为76.67%，有效率为8.33%，总有效率为80.00%;治疗第4个月显效率为81.67%，有效率为8.33%，总有效率为90.00%。见表1。

2.2  患者治疗前后肝功能及HBV-DNA变化对照

治疗前患者肝功能指标及HBV -DNA指标水平较高，治疗后肝功能指标及HBV -DNA指标水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。

3  讨论

在CHB的治疗上主要采用抗病毒、改善肝功能、防止肝脏纤维化和防止发展等综合治疗，而在诸多不同治疗理论中，统一治疗方案为通过药物对HBV-DNA 复制进行有效抑制是整个治疗中的关键步骤[7]。以拉米夫定为代表的核苷（酸）类似物，为首个临床使用对CHB治疗的药物，进而开创了CHB 治疗的新时代，具有较高的耐药率和不良反应发生率，但是长期使用则致患者体内病毒变异，增加耐药率[8]。恩替卡韦为目前抗HBV 药物中作用较强的核苷类似物药物，具有高效磷酸化过程，进入机体后形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。其细胞内浓度较高，可高出三倍以上针对细胞外[9]。而较高活性的三磷酸恩替卡韦可积极加入到与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争中，促HBV-DNA 正链及mRND反转录负链形成，抑制病毒复制过程种的聚合酶，以降低病毒复制水平，且不容易发生耐药情况[10-11]。该研究中，患者入组后治疗第1个月显效率为53.33%，有效率为16.67%，总有效率为70.00%;治疗第2个月显效率为68.33%，有效率为10.00%，总有效率为78.33%;治疗第3个月显效率为76.67%，有效率为8.33%，总有效率为80.00%;治疗第4个月显效率为81.67%，有效率为8.33%，总有效率为90.00%。可见在拉米夫定耐药CHB患者的治疗中，采取恩替卡韦治疗，随着疗程的延长，其临床有效率不断上升，在治疗第1个月的总有效率达到70%，治疗第3个月达到80%，第4个月可达到90%。因本组随访时间较短，无法明确其长期疗效。治疗前患者肝功能指标及HBV -DNA指标水平较高，可见拉米夫定耐药CHB患者中，肝功能受损较严重，HBV病毒复制较迅速。治疗后肝功能指标及HBV-DNA指标水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.001）。可见在恩替卡韦治疗下的拉米夫定耐药CHB患者，其肝功能可明显改善，病毒复制也逐渐减少，利于患者病情恢复。李晓鹤等[12]研究结果显示，观察组治疗总有效率为92%，显著高于对照组的73%，差异有统计学意义。这与该研究结果具有一致性。

综上所述，对于拉米夫定耐药CHB患者患者而言，采取恩替卡韦治疗，可获得较好的临床治疗效果，并发症较低且可明显改善患者肝功能，降低HBV-DNA表达量，效果理想。而本研究中，因地区特性，入组患者较少而随访时间较短，无法明确恩替卡韦对拉米夫定耐药CHB患者的长期疗效。

[參考文献]

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（收稿日期：2019-01-23）