苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的系统评价和Meta分析

张涛　李耀辉　刘改霞　唐秀林　康艳　刘伊莎

摘要：目的 评价苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的有效性和安全性，为苏黄止咳胶囊的应用提供依据。方法 通过计算机全面检索2018年10月以前在PubMed，CNKI，VIP，Wanfang数据库公开发表的随机对照临床试验（RCTs），文献提取资料采用stata14.0进行Meta分析。结果 本文纳入随机对照试验11项，共1042例患者。Meta分析结果显示：与单纯西医常规治疗相比，苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗能提高有效率[95%CI（1.18，1.32），P<0.05];降低嗜酸性粒细胞绝对值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05];降低呼出气一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05];降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05];降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05];降低血清总IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05];差异均具有统计学意义。结论 苏黄止咳胶囊可以提高咳嗽变异性哮喘的疗效，且没有报道明显的不良反应。但是，由于临床科研方法学没有良好的质量控制，目前高质量的RCTs研究较少，很难为患者或临床医生提供确切的依据，仍需要设计良好的RCTs进一步研究。

关键词：苏黄止咳胶囊;咳嗽变异性哮喘;系统评价;Meta分析

中图分类号：R256.1   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2019）06-0089-04

咳嗽变异性哮喘（Cough variant asthma，CVA）属于不典型哮喘，它以长期咳嗽为主要或者唯一临床表现。本病出现咳嗽的时间以夜间或清晨为主，咳嗽性质为干咳，咳嗽的持续时间常常大于8周[1]。由于症状单一且与其他呼吸系统疾病不易鉴别，多数患者早期不能够准确的诊断，治疗通常也达不到满意的效果，给患者带来较大的经济负担和心理负担。CVA的诊断需要满足以发作性咳嗽，且持续8周以上主要临床表现、肺功能检查满足哮喘诊断（尤其是支气管激发试验阳性）并且抗哮喘治疗有效。它与嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽合称为激素敏感性咳嗽，治疗方案与典型哮喘相同，主要的药物为糖皮质激素、或者联合支气管扩张剂、抗组胺药物，单用或者联合白三烯调节剂等[2]。

目前，在我国中医药广泛的用于CVA的治疗，并取得一定疗效。国医大师朝晁祥教授将咳嗽变异性哮喘归为“风咳”范畴[3]，并在2000多个处方病例的基础上研制出苏黄止咳胶囊，其主要成分为：麻黄、紫苏叶、地龙、蜜枇杷叶、炒紫苏子、蝉蜕、前胡、炒牛蒡子、五味子。方中麻黄、紫苏叶为君，宣肺止咳平喘;蜜枇杷叶、五味子为臣，敛肺止咳化痰，缓解气道痉挛;佐以紫苏子、炒牛蒡子、前胡等，不仅增强君药疏风之力，而且可以调节肺的宣发肃降;地龙、蝉蜕等为使疏散风邪，且能利咽止痒。药理学实验证明，苏黄止咳胶囊具有止咳祛痰、抗炎平喘和调节免疫的作用[4]。苏黄止咳胶囊在CVA的治疗中广泛使用，许多临床试验报道它可以显著缓解症状，降低EOS，FENO，TNF-α，IL-6及总IgE水平[2]。但是目前关于苏黄止咳胶囊设计良好的RCTs较少，本研究旨在通过收集有关文献，采用系统评价的方法对苏黄止咳胶囊治疗CVA的疗效和安全性进行系统评价，从而为苏黄止咳胶囊治疗CVA提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 数据库及检索策略 计算机全面检索2018年10月之前美国国立医学图书馆（PubMed）、中国期刊网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、中国科技期刊全文数据库（VIP）文献数据库公开发表的文献。PubMed数据库分别以“cough variant asthma”、“suhuang Zhike capsule”为自由词检索主题词，在用主题词+自由词进行检索。CNKI、Wanfang、VIP数据库采用“咳嗽变异性哮喘”+“苏黄止咳胶囊”为主题词进行检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：符合中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南（20 1 5）》[5]咳嗽变异性哮喘诊断标准，且年龄大于18岁;（2）干预措施：治疗组采用常规西医治疗联合苏黄止咳胶囊，对照组治疗方案采用常规西医治疗（2组西医治疗方案相同）;（3）研究类型：治疗组治疗药物包含苏黄止咳胶囊的随机对照试验，无论是否使用盲法及分配隐藏。（4）结局指标：包括主要结局指标（总有效率）和次要结局指标（EOS、FeNO、TNF-α、IL-6及总IgE）。

排除标准：（1）非临床随机对照试验，如综述、动物实验、名老中医经验、个案报道;（2）研究对象基本资料不一致，不具备可比性;（3）治疗组采用除干预措施以外的其他治疗方法，如针灸、穴位贴敷等;（4）結局指标不符合纳入要求;（5）重复发表的文献，选取风险最低的一篇;（6）数据及评价指标不完整的文献;（7）年龄小于18岁。

1.3 方法

1.3.1 文献筛选方法及筛选结果 由两名评价者将检索所得文献导入NoteExpress文献管理软件中，首先删除重复文件;然后通过阅读标题、摘要和阅读全文，剔除不符合纳入标准的文献，必要时检索全文。入选文献由两名评价者独立完成并交叉核对最终结果，任何分歧都可以通过与第三方的讨论来解决，直到达成共识。将检索所得全部文献导入NoteExpress文献管理软件，其中万方数据库119篇，中国科技期刊全文数据库 81篇，中国期刊网97篇，共获得文献297篇。通过系统检测后人工筛查排除重复文献182篇，阅读标题及摘要排除不符合纳入标准文献49篇，阅读全文后排除治疗方案不符28篇，观察指标不符27篇。最终，剩余11篇[6-16]文献纳入Meta分析。所有研究均在中国大陆进行并以中文公开发表。纳入试验的特征列于表1、图1。

1.3.2 文献质量评价和资料提取 纳入研究的文献质量评价采用 Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行评价：①随机方法运用是否正确;②是否进行隐藏分组;③是否实施盲法;④是否有完整的数据;⑤是否存在选择性报道;⑥是否存在其他偏倚。资料的提取由两位评价者分别完成并录入EXCEL表格，结果有差异时有第三者进行复核，主要包括：①一般资料：文章标题、作者、发表日期、发表期刊;②研究特征：研究对象的基本资料、随机分配的病例数、研究方法学质量信息、干预和对照措施的方法、疗程、疗效测量指标的变化、治疗有效率;③结局指标。偏倚结果划分为低风险、高风险和不清楚。

1.3.3 统计学 所有统计分析均采用Meta分析常用软件stata 14.0软件进行。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用标准化均数差（SMD）对结局指标统计分析，两者都给出95%置信区间。采用卡方检验和I2对研究结果进行异质性检验，I2用于描述研究之间的统计异质性，I2>50%被认为具有较强的异质性。若I2>50%和P<0.05，则认为异质性检验有统计学意义，就采用随机效应模型，否则选择固定效应模型。笔者采用harbord检验评价潜在发表偏倚，认为P值<0.1为存在显著的统计学发表偏倚。

2 结果

2.3.1 主要结局指标--有效率 本文所纳入的随机对照试验11项[6-16]，共纳入1042例患者，其中治疗组521例，对照组521例，均有报道主要结局指标。11项研究经异质性检验有统计学异质性（P=0.987，I2=0.00%），故采用固定效应模型分析;Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著提高有效率，差异具有统计学意义[95%CI（1.18，1.32），P<0.05]。见图2。对纳入的11项研究采用harbord检验进行偏倚分析结果为P=0.439，表明存在发表偏倚的可能性较小。见图3。

2.3.2 次要结局指标—EOS 本文所纳入的文献中以EOS作为结局指标之一的文献共7篇[6，7，9-11，13，14]，对7项研究进行异质性检验，结果I2=96.4%，P<0.05，选用随机效应模型进行 Meta分析。Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著降低嗜酸性粒细胞绝对值[95%CI（-3.10，-0.95），P<0.05]，见图4。

2.3.4 次要结局指标—FeNO 本文所纳入的文献中以FeNO作为结局指标之一的文献共3篇[7，9，13]，对3项研究进行异质性检验，结果I2=92.9%，P<0.05，选用随机效应模型进行 Meta分析。Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著降低呼出气一氧化氮水平[95%CI（-2.41，-0.35），P<0.05]，见图5。

2.3.5 次要结局指标—TNF-α 本文所纳入的文献中以TNF-α作为结局指标之一的文献共6篇[7，8，10，11，13，15]，对6项研究进行异质性检验，结果I2=83.2%，P<0.05，选用随机效应模型进行 Meta分析。Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著降低血清TNF-α水平[95%CI（-2.27，-1.20），P<0.05]，见图6。

2.3.6 次要结局指标—IL-6 本文所纳入的文献中以IL-6作为结局指标之一的文献共4篇[8，10，13，15]，对4项研究进行异质性检验，结果I2=96.0%，P<0.05，选用随机效应模型进行 Meta分析。Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著降低血清IL-6水平[95%CI（-3.44，-0.60），P<0.05]，见图7。

2.3.7 次要结局指标—总IgE 本文所纳入的文献中以总IgE作为结局指标之一的文献共6篇[7，8，10，12-14]，对6项研究进行异质性检验，结果I2 =96.7%，P<0.05，选用随机效应模型进行 Meta分析。Meta分析结果提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗相比能显著降低血清总IgE水平[95%CI（-3.01，-0.84），P<0.05]，见图8。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘是慢性咳嗽最常见的病因，但是在临床中由于疾病初期症状表现单一，不容易与急性支气管炎或者亚急性支气管炎相鉴别，因此被称为隐匿性哮喘[17]。本病主要的病因是遗传、环境、免疫以及其他因素等，主要的病理改变是气道的慢性炎症、气道高反应以及气道重构等[18]。FeNO、EOS、IL-6、TNF-α及总IgE 等均是导致慢性炎症反应及气道重塑过程中重要的细胞因子，病情的急性发作与血清及呼吸道炎症介质密切相关[19]。目前在我国发表了大量的关于中医药治疗咳嗽变异性哮喘的临床研究，结果显示使用中药复方或者中成药可以提高总有效率、降低呼吸道炎症因子水平从而延长控制时间，减少急性发作的次数。咳嗽变异性哮喘主要以阵发性干咳为主要临床表現，晁恩祥国医大师将其辨证为风咳，所研制的苏黄止咳胶囊以疏风宣肺、止咳利咽为主要功效，有部分患者单纯使用本药物也可以达到长期的维持。

本研究共纳入11项研究涉及1042名受试者，并将治疗组与对照组进行比较。Meta分析提示苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗与单纯西医治疗相比可以明显提高有效率、缓解症状，降低EOS，FENO，TNF-α，IL-6及总IgE水平。其中TNF-α，IL-6水平显著降低，提示慢性气道炎症得到较好的控制;EOS，FENO及总IgE水平显著降低，提示气道高反应性明显降低，两者都提示联合苏黄止咳胶囊治疗组咳嗽变异性哮喘得到更好的控制。但是在研究方法学方面还存在许多缺陷，因而没有纳入高质量的RCT研究，如未详细的描述随机分组方法、未采用安慰剂设盲及实施盲法、未采用隐蔽分组等细节，这些方法上的缺陷可能会造成研究结果的偏移。但是与对照组比较，治疗组的观察指标下降显著且均具有统计学意义，2组均未报告不良反应。所以根据目前的证据，尚不能完全证实苏黄止咳胶囊在治疗咳嗽变异性哮喘中的潜在益处，建议结合临床结合患者病情准确辨证、谨慎使用。

4 結论

Meta分析结果表明，苏黄止咳胶囊联合西医常规治疗治疗CVA疗效明显。苏黄止咳胶囊对CVA的治疗和控制可能有积极作用，能更好地改善咳嗽、咽痒等不适，不良反应更少。然而，目前的研究方法和报告质量普遍较低，需要更好的研究来证实这一结论的可靠性，进一步的研究应该包括更大的样本量和严格的设计。

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（收稿日期：2019-03-11）