红细胞分布宽度与心血管疾病关系的研究进展

许文婷，栾天竹,2※

(1.哈尔滨医科大学研究生院，哈尔滨 150081； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

红细胞的典型特征为椭圆形双凹状，其正常大小为80～100 fl。异细胞增多症是指在一系列生理过程(妊娠、衰老、体育锻炼)和病理过程(缺铁性贫血、溶血性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、遗传性红细胞增多症等)中会损害红细胞的生成并促进红细胞体积异质性的增加。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)是一项评估红细胞异质性简单、快速的血液指标，其通过红细胞标准偏差除以平均红细胞体积计算得出。在临床中，RDW是通过数字化的方法对血液循环中红细胞的异质性进行检测，常用于不同贫血的鉴别诊断[1]。RDW的正常参考范围为11%～14%，低于参考区间的RDW常无临床意义，而RDW增加说明红细胞大小不均匀，红细胞体积差异性较大。研究证实，RDW与脑卒中和颈动脉粥样硬化存在关联[2]，而心血管疾病患者的RDW持续增加可归因于缺氧条件下释放的促红细胞生成素促进骨髓释放红细胞[3]、红细胞更新率下降[4]。另有研究证实，RDW测量值的高低与一些心血管疾病的发生及其严重程度和预后有很大关系，其可能成为预测心血管疾病的一项新标志物[5]。现就RDW与心血管疾病关系的研究进展予以综述。

1 RDW与冠心病

1.2 RDW与冠心病严重程度及预后的相关性 高RDW与冠心病患者的预后具有十分重要的联系，特别是对冠心病患者的长期死亡率具有重要预测价值。陶波和蒋学俊[11]研究表明，RDW会随冠状动脉病变支数的增加而增加，与单支病变组相比，多支病变组的RDW显著增加，且3支病变组的RDW高于2支病变组，但差异无统计学意义；同时RDW与Gensini积分呈正相关，且具有良好的线性相关性，即RDW越高，患者冠状动脉病变的严重程度越重。Patel等[12]进一步研究证实，高RDW患者的死亡风险逐级增加，且RDW每增加1%，总死亡风险增加14%。Tonelli等[13]通过对随机对照试验的冠心病患者(无心力衰竭)进行分析发现，RDW>13.8%患者的死亡率为RDW<12.6%患者的两倍。一项纳入691例急性ST段抬高型心肌梗死的患者研究，将患者分为高RDW组(RDW≥13.0%，n=362)和低RDW组(RDW<13.0%，n=329)，并对两组患者进行全因死亡率比较和多变量分析，结果表明高RDW组患者的全因死亡率明显高于低RDW组，即高RDW与急性ST段抬高型心肌梗死患者的全因死亡率有关，特别是对冠心病患者的长期死亡率具有重要预测价值[14]。一项大型前瞻性研究表明，RDW与高敏C反应蛋白呈正相关[5]。高敏C反应蛋白是心血管疾病常见的炎症反应标志物，以往研究证明慢性炎症参与了新血管事件的发生，而炎症因子通过影响骨髓的造血系统，进一步抑制了红细胞的生成，使得体积异质性红细胞增加，最终使RDW增加[15]。

2 RDW与心房颤动

2.1 RDW与心房颤动发病的相关性 为研究RDW与正常人群心房颤动发生的相关性，Adamsson Eryd等[16]于2014年入选了27 124名既往无心房颤动、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中病史的受试者，对他们进行长达13.6年的随访，其中1 894名受试者在随访期间被诊断为心房颤动(53%为男性)，对潜在混杂因素(心血管疾病危险因素、营养摄入和血液学的几个参数)进行调整后发现，RDW与心房颤动的发病率呈正相关。同时在一项纳入117例非瓣膜心房颤动患者(103例阵发性心房颤动和14例慢性心房颤动)和60例无心房颤动患者的对照试验中也得出类似结论，心房颤动组的RDW显著高于对照组；多变量逻辑回归分析表明，RDW是非瓣膜心房颤动的独立预测因子[17]。Liu等[18]对133例非瓣膜阵发性心房颤动和101例无心房颤动患者(性别、年龄和冠状动脉粥样硬化危险因素等相匹配)进行研究，结果表明心房颤动组患者的RDW显著高于对照组；经多元化回归分析后发现，RDW可独立预测阵发性心房颤动的发生，且当受试者工作特征曲线RDW>12.5%时，预测心房颤动发病率的灵敏度为48%，特异度为67%。目前，对于RDW与心房颤动的关系尚无定论，已知氧化应激参与了心房颤动的发生和发展，而在红细胞中氧化应激压力的增加可导致细胞机械性能的恶化并使组织灌注障碍增加，从而使RDW增加。

2.2 RDW与心脏术后心房颤动发生或复发的相关性 近年来许多研究表明，RDW与冠状动脉旁路移植术、心脏瓣膜术和心房颤动射频消融术后心房颤动的发生或复发有显著的相关性[19-20]。Erta等[21]对132例非急诊冠状动脉旁路移植术后发生心房颤动的患者进行回顾性分析发现，术前RDW高的患者术后出现新发心房颤动的比例显著高于低RDW患者，且当患者术前RDW>13.4%时，其预测术后出现新发心房颤动的灵敏度为61%，特异度为60%。Korantzopoulos和Liu[22]对RDW在冠状动脉旁路移植术后或瓣膜术后发生心房颤动中的预测价值进行了研究，该研究共纳入109例平均年龄为66.9岁并在体外循环下行冠状动脉旁路移植术或瓣膜术的患者；经多元回归分析发现，RDW是预测冠状动脉旁路移植术或瓣膜术后患者新发心房颤动的唯一预测因子，且最佳临界值为13.35%，该值曲线下面积为0.7，灵敏度为80%，特异度为70%。除冠状动脉旁路移植术和瓣膜术外，Li等[23]对104例心房颤动射频消融术后患者进行为期30个月的随访发现，心房颤动复发组的RDW显著高于未复发组；受试者工作特征曲线分析表明，RDW对心房颤动射频消融术后心房颤动的复发具有预测价值。一项研究纳入757例心房颤动射频消融术后患者，进行平均22.3个月的随访，结果表明在心力衰竭组中心房颤动复发患者的RDW高于未复发患者；多变量分析表明，RDW为心力衰竭组患者心房颤动射频消融术后心房颤动复发的独立预测因素，且心房颤动复发和心力衰患竭患者主要不良事件发生的RDW临界值分别为13.9%和14.8%[20]。

2.3 RDW与心房颤动血栓风险的相关性 目前，随着研究的深入逐渐发现RDW与心房颤动血栓的发生也具有相关性[24-25]。Liu等[26]的研究纳入99例心房颤动患者，其中CHA2DS2/CHA2DS2-VASc评分≥2为高风险组，CHA2DS2/CHA2DS2-VASc评分<2为低风险组，结果发现RDW是心房颤动患者CHA2DS2与CHA2DS2-VASc评分的独立预测因素，当RDW>12.5%时，高CHA2DS2评分的灵敏度和特异度分别为59.1%和74.1%；当RDW>12.75%时，高CHA2DS2-VASc评分的灵敏度和特异度分别为56.1%和89.9%。

2.4 RDW与心房颤动患者预后的相关性 RDW对心房颤动患者的预后具有重要预测作用。Saliba等[27]对69 412例心房颤动患者进行研究，以全因死亡为终点事件，结果发现两年累计全因死亡率随RDW四分位间距的升高而逐渐升高。除年龄、性别、贫血、心血管危险因素、并发症及药物的使用外，与RDW前四分位相比，RDW后四分位的死亡危险比为1.90(1.79～2.00)，整个病程中RDW与患者的全因死亡率呈正相关[27]。一项研究纳入300例心房颤动患者并对他们进行长达3.2年的随访，结果显示RDW与全因死亡率及心血管主要不良事件独立相关，危险比分别为1.024、1.012；进一步分析发现，RDW预测全因死亡率的临界值为 13.85%时，曲线下面积为68.2%，RDW预测心血管主要不良事件的临界值为13.55%时，曲线下面积为61.7%[28]。因此，RDW对心房颤动患者的长期预后具有重要价值。

3 RDW与心力衰竭

3.1 RDW与心力衰竭发病的相关性 RDW被视为预测心力衰竭发生和演变的新兴标志物[29]，对心力衰竭的诊断和预后具有十分重要的价值。心力衰竭患者中，异细胞增多反映了无效红细胞生成与慢性炎症存在相关性[30]。Borné等[31]纳入26 784例既往无急性心肌梗死、脑卒中和心力衰竭病史的患者，进行长达15年的随访，结果发现与最低RDW四分位患者相比，具有最高RDW四分位患者发展为心力衰竭的风险显著升高，而调整N端脑钠肽前体、胱抑素C、高敏C反应蛋白后这种关联强度大大降低，虽然RDW对心力衰竭患者死亡的预测价值不如脑钠肽，但RDW的增加是心力衰竭患者的一个重要危险因素。一项纳入17 533例心力衰竭患者并对其进行平均长达11年的随访调查也得出类似结论，该研究观察到心力衰竭患者的RDW四分位呈非线性增加，尤其是最高RDW四分位患者心力衰竭的风险高于RDW最低四分位患者的40%，且RDW的升高与心力衰竭发生率呈正相关[32]。

3.2 RDW与心力衰竭严重程度及预后的相关性 关于RDW对心力衰竭患者预后的作用，一项纳入18 288例心力衰竭患者的Meta分析，根据患者入院和出院时的RDW，以及其在治疗期间的变化得出，RDW是评价心力衰竭患者预后的标志物，特别是RDW在基线的基础上每增加1%，患者的全因死亡率增加10%[33]。此外，Pascual-Figal等[34]通过测量268例急性失代偿性心力衰竭患者出院时的RDW发现，当患者随访6个月时，RDW>15%出现新发贫血的风险高于低RDW(11%～14%)患者。随后有学者对上述相同人群进行分析，结果显示在调整其他危险因素后患者住院期间RDW的变化可预测心力衰竭患者的全因死亡率[35]。陈环和吴继雄[36]对1 010例慢性心力衰竭患者进行研究，根据是否出现院内死亡分为两组，并采用Logistic回归模型对死亡因素进行了分析，结果发现高RDW是心力衰竭患者住院期间死亡的独立危险因素。Fukuta等[37]通过对经皮冠状动脉造影的冠心病患者进行研究发现，脑钠肽与RDW有紧密联系，由此证明了红细胞大小不均匀和神经体液机制的内在联系。同时心脏功能的不足，除直接导致神经机制的激活外，也进一步导致血液中的血管张素、去甲肾上腺素、血管升压素等激素水平上升，进而使促红细胞生成素增加、红细胞增长速率提高，且幼稚红细胞数量也会随之增加，直接导致红细胞均匀性的失衡。

4 RDW与高血压

有研究表明，在高血压患者中RDW有所升高[33]，尤其是非杓型高血压[38]。红细胞大小不均造成的持续性血管炎症，主要与原发性高血压的并发症尤其是心脏左心室结构病理改变有关[39]。吴轶等[40]将200例高血压患者与同年龄的50名健康体检者进行对比，发现高血压患者的RDW高于健康体检者，且合并靶器官损害的高血压患者的RDW高于单纯高血压患者，可见RDW与高血压靶器官损害呈一定的相关性，并参与了高血压疾病的发生发展，即高血压病在发生靶器官损害时，RDW会相应升高，但不同靶器官损害高血压早期的RDW差异无统计学意义。其机制可能为高血压患者中血管紧张素Ⅱ升高、肾上腺素能激活使促红细胞生成素增加，进而导致RDW升高[41]。基于以上发现，Fici等[42]研究表明RDW可作为评估降压药物效果的可靠生物学标志物。

5 小 结

与用于诊断和判断心血管疾病预后的其他生物标志物不同，RDW存在其特有的临床优势，任何影响红细胞成熟的病理变化，如营养缺乏、骨髓抑制等均可导致RDW升高，而上述病理改变在心血管疾病患者中常见。目前，对于RDW与心血管疾病关系的研究较少，其具体机制尚不清楚，公认的机制有炎症反应、氧化应激、神经体液因素。作为血常规的一项指标，RDW具有检测方便、快捷、不增加临床成本等优点，且正逐渐成为评价冠心病、心房颤动、心力衰竭、高血压等疾病发生、发展及预后的生物学标志物广泛应用于临床，然而，RDW只是一个简单的标志物还是一种参与了心血管疾病病理生理过程的介质，未来需进一步研究证实。