胸腔循环热灌注化疗对恶性胸腔积液的治疗效果

马跃峰，邢 鑫，杨晓平，刘 甜，孔冉冉，孙良璋，李建忠，姜建涛

(西安交通大学第二附属医院胸外科，西安 710004)

恶性胸腔积液(MPE)是指胸膜原发或继发的恶性肿瘤所致的胸膜腔积液[1]，晚期恶性肿瘤均可导致MPE，从确诊开始，患者中位生存期为3～12个月[2-4]。近年来，随着肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发病率逐年增加，使MPE患者的数量也随之增加，为寻找更加有效的治疗方式，西安交通大学第二附属医院采用循环胸腔热灌注化疗进行MPE的治疗，将其临床资料回顾性分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年1月至2018年8月本院收治且经病理学确诊的MPE患者46例，胸部影像或超声检查提示中至大量胸腔积液。其中男25例，女21例，年龄(60.5±6.2)岁；非小细胞肺癌40例(腺癌30例、鳞状细胞癌10例)，胸膜间皮瘤1例，肺转移瘤(乳腺癌、结肠癌胸膜转移)5例。KPS评分≥60分，均未接受过系统抗肿瘤治疗及胸腔灌注治疗，预期生存期≥6个月。依据治疗方法的不同分为研究组和对照组，每组各23例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。患者或授权委托人对本研究均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组一般资料比较 例

1.2 治疗方法

研究组予洛铂胸腔热灌注。锁骨中线第2肋间置入24F胸腔闭式引流管作灌注管，腋中线第7肋间置入24F胸腔闭式引流管作回流管。如CT提示胸内包裹粘连则应尽量避免粘连处置管以免损伤肺脏。置管后排空胸腔积液，随后应用YHP-Ⅰ型灌注式热化疗肿瘤治疗系统(上海交通大学精密仪器研究所设计，江苏亚华生物科技工程有限公司生产)进行治疗。灌注液流速控制在200 mL·min-1，灌注液温度维持在43 ℃，持续60 min。灌注液温度实时监测。灌注液常规为灭菌蒸馏水2000 mL，并加入洛铂(海南长安国际制药有限公司生产)，剂量为30 mg·m-2。为了避免术后肺水肿，常规灌注10 mg 地塞米松于灌注液，同时加入2 mg利多卡因用于镇痛。术中监测生命体征。灌注完毕后，最大程度排净灌注液，促使肺最大限度复张。拔除上位胸管，留置下位胸管，引流量为<150 mL·d-1时拔除。灌注结束当天拍摄床边胸片，并监测心率、呼吸频率、血压、指脉氧浓度。

对照组予胸穿排液后胸膜腔注入A群链球菌、洛铂。常规腋中线第7肋间置入中心静脉细管引流(如CT提示胸内包裹粘连则应在超声引导下定位置管处)，充分引流胸腔积液后，A群链球菌4KE+洛铂30 mg·m-2，分别溶于50 mL生理盐水和5%葡萄糖注射液后于胸腔内注入。夹管2～3 h并适度活动以利于药物在胸腔内充分作用。引流量<150 mL·d-1后行胸片检查，显示肺复张良好后拔除胸管。

2组患者在上述治疗结束后，定期每月门诊复诊，从术后第2个月起，复查胸水超声1 次·月-1，复查胸部CT扫描每3个月1次。

1.3 评价方法

1.3.1 药代动力学监测

于胸腔灌注前及灌注完毕后30 min,2、4、6、8、10、15、20 h分别取静脉血、胸水各5 mL，将标本离心后取血清和胸水上清液置于-20 ℃冰箱中保存，待测。检测不同时间点药物质量浓度，并绘制出其标准曲线等。

1.3.2 近期疗效评定

根据WHO癌性渗液疗效判定标准进行近期疗效的评定。完全缓解(CR)为胸腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解(PR)为胸腔积液显著减少>1/2持续4周以上；稳定(SD)为胸水量减少<1/2持续4周以上；进展(PD)为胸水量无变化或增加。治疗后完全缓解及部分缓解(CR+PR)视为有效，稳定及进展(SD+PD)视为无效[1]。

1.3.3 生活质量评价

于治疗前、治疗后2周、治疗后6周进行Karnofsky生活质量评分(KPS)。好转：治疗后6周比治疗前分数增加≥10分且维持4周以上；稳定：治疗前后分数无明显变化；恶化：治疗后6周比治疗前分数减少≥10分。好转率=好转例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS18.0软件进行分析和处理。采用χ2检验或方差分析进行数据比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均顺利完成治疗，未见严重并发症发生。

2.1 2组给药后药代动力学特点

2组患者胸腔灌注洛铂后,药物很快吸收入血。连续测定血浆和胸水中总铂质量浓度，2组平均血浆总铂最大质量浓度出现在用药后2 h，研究组和对照组分别为435.2、395.2 μg·L-1(图1)；用药后30 min 测平均胸水总铂质量浓度分别为8 103.14、7 308.90 μg·L-1(图2)。胸水中总铂的质量浓度分别是血浆中总铂质量浓度的13.4倍和12.8倍。胸水和血浆总铂的药时药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为8.32:1和6.48:1(图3)。提示，血浆中药物浓度低且清除速度快。

图1 2组胸腔给药后血浆中药物浓度与时间关系曲线

图2 2组胸腔给药后胸水中药物浓度与时间关系曲线

*P<0.001与研究组比较。图3 2组给药后胸水与血浆AUC比较

2.2 2组近期疗效比较

研究组近期有效率明显高于对照组(P=0.006)，见表2。

2.3 2组KPS比较

研究组KPS总好转率明显高于对照组(P=0.031)，见表3。

2.4 2组不良反应比较

研究组和对照组发生不良反应分别为8例和11例，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.807，P=0.369)，见表4。经对症治疗后临床症状均得到缓解。

表2 2组近期疗效比较

*P=0.006(χ2=7.558)与对照组比较。

表3 2组KPS比较

*P=0.031(χ2=4.572)与对照组比较。

表4 2组不良反应比较

*P=0.369(χ2=0.807)与对照组比较。

3 讨论

胸水是由壁层和脏层胸膜的压力梯度差产生，其通过具有渗透作用的胸膜进入胸膜腔，经壁层淋巴微孔回吸收，类似于机体的间质[5]。MPE是因胸膜转移后胸腔液体渗出增加，吸收减少，淋巴回流受阻等导致。若MPE得不到及时救治，会极大影响其生存期限及疾病的治疗效果[6]。

临床上一般通过胸穿来排除胸腔积液，以缓解胸水压迫产生的胸闷、气短等症状，同时采用胸膜固定及胸腔内注射化疗药物、生物免疫治疗药物(如白介素-2、干扰素、肿瘤坏死因子、重组人血管内皮因素等)以及中医药等方法[7-8]，减少胸水的产生。近年来，热灌注疗法被认为是继手术、放化疗后的又一种晚期肿瘤的有效疗法[9-10]。循环胸腔热灌注化疗治疗MPE，其优点可概述为:1)物理冲刷作用将滞留在体腔内的癌细胞冲出体外；2)腔内局部抗肿瘤用药浓度明显高于血液循环浓度，且不会加重全身毒副作用；3)灌注液可以充满胸腔的每个角落，充分作用，取得最佳治疗效果；4)增强某些抗肿瘤药物的渗透性和细胞毒性，全面诱导肿瘤细胞凋亡，抑制胸水的复发[11-12]。

目前，临床上对于循环灌注疗法国内外未见统一的标准。笔者的体会是：1)灌注液建议采用灭菌蒸馏水。低渗透蒸馏水没有渗透压，灌注后能够让肿瘤细胞保持低渗透状态，对肿瘤的细胞膜进行破坏。另外，根据洛铂的分子特点，其在生理盐水中的稳定性要差于5%葡萄糖和灭菌蒸馏水。2)在患者保持清醒的情况下，进行灌注治疗。灌注前对患者进行充分的心理疏导，灌注液中加入地塞米松、利多卡因用来预防急性肺水肿及镇痛，必要时可静脉使用镇静、镇痛药物，同时严密心电监护，可防治灌注治疗过程中的不良反应发生。有报道[13]认为，在全身麻醉插管机械通气的状态下进行灌注治疗，有利于患者对治疗的依从和耐受，而且机械通气更有利于灌注液与肺组织、胸膜腔的充分接触。但实践中，恶性肿瘤晚期患者，行全身麻醉同样会给患者和家人带来心理负担且经济代价较高。3)使用第三代铂类药物洛铂，可更好地降低化疗药物带来的血液、消化系统等全身毒副作用，优于传统的第一代顺铂。

本研究结果显示，研究组近期有效率和生活质量好转率明显高于对照组(P=0.006、P=0.031)。BURROWS等[14]发现，MPE患者的行为状态评分与病死率明显相关，KPS<30分的患者平均生存期约为1.1个月，KPS>70分的患者平均生存期约为13.2个月。因此，从姑息治疗的角度来讲，胸腔循环热灌注化疗可以安全、有效地控制MPE,可提高患者的近期疗效，并改善其生活质量。