老年2型糖尿病合并真菌感染病人的临床特征及预后分析

随着我国人口老龄化趋势持续加剧，老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率逐年上升。老年T2DM病人长期处于高血糖状态，机体免疫功能低下，极易并发真菌感染。研究发现，T2DM病人较非T2DM病人真菌感染的风险明显增加[1]。因此，在治疗老年T2DM病人时，应兼顾降糖治疗和抗感染治疗。本文就2015年1月至2018年3月期间，对本院收治的273例老年T2DM合并真菌感染病人的临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特点及预后相关因素，以期为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集徐州医科大学附属医院2015年1月至2018年3月收治入院的273例老年T2DM合并真菌感染病人的临床资料。其中，男164例（60.07%），女109例（39.93%）；年龄 60～91岁，平均（74.18±8.26）岁；生存 211例（77.29%），死亡 62例（22.71%）；病人分布的科室主要为重症监护病房（intensive care unit，ICU） 92例（33.70%）、呼吸内科42例（15.38%）、神经内科31例（11.36%）、老年病科27例（9.89%）和其他科室81例（29.67%）；术后病人45例（16.48%）。同一病人分离的相同菌株不重复记录。

1.2 诊断标准 T2DM诊断标准参考《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[2]；真菌感染诊断标准参考中华医学会重症医学分会编写的《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》[3]和卫生部 2001年颁发的《医院感染诊断标准》[4]。

1.3 真菌培养、鉴定及药敏试验 真菌的培养与鉴定参照《全国临床检验操作规程》（第4版）[5]进行。采用科玛嘉显色培养基和法国梅里埃公司生产的全自动微生物鉴定仪进行真菌鉴定，药敏试验采用法国梅里埃公司生产的全自动微生物鉴定药敏分析仪及其配套的鉴定／药敏复合板。

1.4 统计学方法 细菌耐药数据分析应用WHONET 5.6软件，其余临床资料应用SPSS 23.0软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示；计数资料用频数、构成比表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 感染部位 呼吸道为老年T2DM病人真菌感染的主要部位，共182例（66.66%），其次是泌尿道感染49例（17.95%），血源性感染 10例（3.66%），肠道感染10例（3.66%），腹腔感染8例（2.93%），胸腔感染1例（0.37%），胆道感染1例（0.37%），多部位感染12例（4.40%）。

2.2 病原菌分布 273例病人中共检出295株病原菌，其中假丝酵母菌属286株，占96.95%；曲霉菌属共9株，占3.05%。假丝酵母菌属中，以白假丝酵母菌为主，共155株（52.54%），其次是光滑假丝酵母菌48株（16.27%），近平滑假丝酵母菌40株（13.56%），热带假丝酵母菌26株（8.81%），克柔假丝酵母菌13株（4.41%），季也蒙假丝酵母菌3株（1.02%），都柏林假丝酵母菌1株（0.34%）。

2.3 真菌耐药情况 295株真菌中除9株曲霉菌未进行药敏试验外，其余286株真菌均进行了药敏试验。真菌对抗菌药物的耐药性由高到低依次为伊曲康唑（33.92%）、氟康唑（13.64%）、伏立康唑（6.64%）、5-氟胞嘧啶（1.05%）、两性霉素（0.70%），不同真菌药敏试验结果见表1。

2.4 影响老年T2DM合并真菌感染病人预后的单因素分析 273例老年T2DM合并真菌感染病人中共死亡62例，病死率为22.71%。对12个可能影响预后的危险因素进行单因素分析，结果显示，生存组与死亡组在高龄（年龄≥80岁）、糖化血红蛋白（HbA1c）＞7%、糖尿病病程≥10年、入住 ICU、合并终末期肾病、侵入性操作、合并细菌感染等方面的差异有统计学意义（P＜0.05），而性别、住院时间、合并心脑血管疾病、合并恶性肿瘤疾病、术后病人等方面的差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 286株真菌耐药情况（n，%）

表2 影响老年T2DM合并真菌感染病人预后的单因素分析

2.5 影响老年T2DM合并真菌感染病人预后的多因素Logistic分析 将生存组和死亡组之间差异有统计学意义的7项变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示高龄（年龄≥80岁）、HbA1c＞7%、入住ICU、合并终末期肾病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表 3。

3 讨论

近年来，真菌感染的发病率逐年增高，其病情发展迅速、误诊率高、病死率高，严重危害人类健康。T2DM病人，尤其是老年病人，因长期暴露于糖基化终产物、免疫功能低下、合并多种基础疾病、不规范使用抗菌药物、对侵入性诊疗操作耐受性差等情况，导致老年T2DM合并真菌感染的患病率和死亡率较高，给临床诊治带来困难。

本研究显示，老年T2DM病人真菌感染主要的入侵途径是呼吸道，与其合并肺部基础疾病、呼吸道的清除和防御功能下降有关，同时病人处于高血糖状态，为真菌的繁衍提供良好环境。其次，广谱抗生素的不规范应用和长期留置导尿管等原因，亦导致泌尿系统真菌感染的患病率逐年增加[6]。

本研究共检出真菌295株，包括白假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、季也蒙假丝酵母菌、都柏林假丝酵母菌、曲霉菌，其中白假丝酵母菌的检出率最高，共155株（52.54%），与其他文献报道的老年病人资料基本一致[7]。白假丝酵母菌在真菌感染中占主导地位，但白假丝酵母菌感染的比例逐年下降，而非白假丝酵母菌感染的比例逐年上升[8]。

表3 影响老年T2DM合并真菌感染病人预后的多因素Logistic分析

目前临床上使用抗真菌药物主要有三唑类、氟胞嘧啶类、多烯类和棘白霉素类等，其中，三唑类药物因抗真菌谱广、毒性较小的优点被广泛应用于临床。本研究药敏结果显示，假丝酵母菌属对伊曲康唑、氟康唑耐药性较高，对5-氟胞嘧啶、两性霉素、伏立康唑耐药性较低。由于临床上长期大量使用氟康唑，相关耐药问题愈发严重，目前氟康唑已不再属于临床一线用药，而伊曲康唑一般用于氟康唑治疗失败病人的替代治疗[9]。此外，本研究检出9株曲霉菌，占3.05%，均为呼吸道感染。曲霉菌属广泛存在于自然界，由于其孢子直径很小（约2～3μm），极易通过呼吸道进入人体。侵袭性肺曲霉病主要发生在免疫功能低下的病人中，如血液恶性肿瘤、骨髓移植、器官移植、慢性肉芽肿病人[10]。在临床上，曲霉菌属对氟康唑天然耐药，伏立康唑已逐渐成为曲霉菌属感染首选治疗药物[11]。

单因素分析结果显示，生存组和死亡组之间高龄（年龄≥80岁）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、糖尿病病程≥10年、入住ICU、合并终末期肾病、侵入性操作、合并细菌感染病人的比例差异具有统计学意义，提示可能为影响老年T2DM合并真菌感染病人预后的危险因素。将以上7项变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示高龄（年龄≥80岁）、血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、入住 ICU、合并终末期肾病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的独立危险因素。高龄老年人机体抵抗力差，合并基础疾病多，器官功能衰退；长期高血糖水平会使血液中糖基化终产物水平升高，导致血管、神经等多种组织受累，损害器官功能，导致一系列慢性并发症的发生，增加心脑血管事件的发生率[12]；ICU病人和合并终末期肾病病人本身病情较重，侵入性操作种类多，发生真菌感染后会进一步损害器官功能，死亡风险明显增加。

综上所述，老年T2DM病人真菌感染的途径以呼吸道为主，其次是泌尿道；常见的病原菌为白假丝酵母菌并且逐渐出现了耐药菌株；假丝酵母菌属对伊曲康唑、氟康唑耐药性较高，对5-氟胞嘧啶、两性霉素、伏立康唑耐药性较低；老年T2DM合并真菌感染病人预后的相关危险因素复杂，高龄、血糖控制不佳、入住ICU、合并终末期肾病是老年T2DM合并真菌感染病人死亡的独立危险因素。临床诊治过程中应综合各方面因素，对危险因素及时进行干预，积极治疗基础疾病，控制血糖水平，提高机体免疫力，及时进行病原菌和耐药性检测，合理选用抗真菌药物。