椎旁阻滞联合维生素C治疗老年胸背部带状疱疹的临床观察

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是潜伏在背根神经节中的水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV），在机体抵抗力下降时被激活，引起沿感觉神经相应节段皮肤出现疱疹，且大多伴有严重的疼痛[1]。大多数病人疼痛可在4周内逐渐缓解，皮损愈合，如皮损愈合后疼痛仍然持续且超过1个月，即发展为带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）[2]。 随着我国人口老龄化越来越严重，HZ发病率呈增加趋势，且60岁以上HZ病人发展为PHN的概率高达50%～75%，而迄今为止对PHN尚无特效疗法[3]。目前，临床上多采用胸椎旁神经阻滞（paravertebral block，PVB）治疗胸背部HZ，在超声引导下将药物精准地注射在脊神经周围，以达到迅速阻断痛觉传递、减轻疼痛的目的[4]。维生素C是一种水溶性抗氧化剂，研究已证实病毒感染会使得维生素C的消耗增加，提高血浆维生素C浓度可以清除早期VZV感染产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），从而减轻神经性疼痛[5]。目前，国外已有研究显示，补充维生素C可在HZ和PHN的治疗中起到积极的效果[6]，而国内尚未见报道。本研究在PVB治疗基础上联合维生素C治疗胸背部HZ，通过数字评分法（numerical rating scale，NRS）和睡眠自评量表（self-rating scale of sleep，SRSS）评分、皮疹持续时间、治疗期间盐酸曲马多使用量以及PHN发生率综合评估其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2016年10月至2018年2月于我院疼痛科住院治疗的老年胸背部HZ病人为研究对象，由门诊医师根据入选标准纳入病人，最终共纳入80例，采用随机数字表法将病人分为对照组（A组）和试验组（B组），每组各40例。本研究为随机、双盲、安慰剂对照研究，已通过本院伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准：（1）符合HZ诊断标准且疱疹位于胸背部（T3～T12脊神经支配区域）；（2）年龄＞60周岁；（3）疱疹出现的时间均在1周内；（4）入院时NRS评分≥6分；（5）同意参与本研究并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准：（1）穿刺部位存在疱疹或皮肤感染；（2）合并其他顽固性疼痛且与HZ相关疼痛无法鉴别者；（3）合并糖尿病、严重高血压、近期心肌梗死、肝肾功能中重度异常、出凝血时间异常、过敏体质、过度肥胖以及孕妇和哺乳病人；（4）合并痛风、高草酸盐尿症、尿酸盐性肾结石、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、血色病、镰形红细胞贫血、铁粒幼细胞性贫血或地中海贫血病人[7]；（5）有精神疾病或存在认知功能障碍者；（6）阿片类药物过敏及滥用者。

1.1.3 剔除标准：（1）入组后未完成治疗方案；（2）中途退出或失访；（3）治疗过程中接受了其他治疗方案；（4）出院后随访期间再次入院或接受其他治疗方案者。

1.2 治疗方法 2组病人均采用基础药物治疗和超声引导下PVB术，B组同时静脉滴注维生素C（维生素C注射液4 g稀释于250 mL生理盐水中），A组病人静脉滴注安慰剂（250 mL生理盐水），2组滴注时均进行遮光处理，1次／d，持续1周。

1.2.1 基础药物治疗：泛昔洛韦胶囊250 mg（迪沙药业集团有限公司，国药准字号 H20083482），3次／d，连续服药1周；甲钴胺片0.5 mg[卫材（中国）药业有限公司，国药准字 H20143107]，3次／d。 按照疼痛程度加服盐酸曲马多缓释片[萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字H19980214]，用药计划：轻度疼痛50 mg，每12 h给药1次；中度及以上疼痛100 mg，2次／d。加巴喷丁胶囊（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20040527）第1 天 100 mg，3 次／d，第 2 天起增量至200 mg，3次／d。补救用药：所有病人如疼痛控制不佳（NRS评分≥8分），可使用盐酸羟考酮10 mg（北京华素制药股份有限公司，国药准字H20090214）补救。

1.2.2 超声引导下PVB治疗：所有超声引导下PVB治疗均由同一位对分组不知情的副主任医师完成。方法如下：（1）开放静脉通路并监测生命体征；（2）根据疱疹皮损节段确定阻滞节段；（3）病人取俯卧位，常规消毒铺巾，使用X-PORTE彩色多谱勒超声诊断仪（索诺声公司，美国），超声探头采用7.5 MHz线阵探头，超薄内镜隔离消毒薄膜包裹，从第12肋骨向上寻找并标记阻滞节段棘突，确定穿刺点；（4）将探头与脊柱垂直，超声可见胸膜为一条高回声带，其上方暗回声条带为肋骨，下方可见肺脏无回声区域；（5）辨认出肋骨、横突和肋横突韧带所组成的三角后，使用20 G局麻针（Braun，德国），采用平面内法从外向内进针，穿刺到位回抽无异常后，注入药物（0.5%利多卡因、注射用甲钴胺1 mg和得宝松1 mL的复合液，每节段注射5 mL），超声所示椎旁间隙被药物充填，监测生命体征至治疗后2 h。住院期间行2次治疗，每次间隔1周。

1.3 疗效评定

1.3.1 疼痛程度评定：采用NRS评估病人疼痛程度，0分为完全无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛；与治疗前比较，治疗后NRS改善＜30%为无效，NRS改善30%～70%为好转，NRS改善＞70%为显效，总有效率＝好转率+显效率。

1.3.2 睡眠状况评定：采用SRSS评价病人睡眠状况，共有10个项目，每个项目分5级评分（1～5分），总分最低分为10分（基本无睡眠问题），最高分为50分（最严重）；分数愈高，说明睡眠问题愈重、愈多[8]。

1.4 观察指标 由另一名不知情的医师评估2组病人治疗前，治疗后1周，1、2和3个月时的 NRS及SRSS评分；同时记录2组病人皮损完全愈合时间（从皮疹出现第1天至全部结痂脱落皮肤愈合）、治疗期间平均每天盐酸曲马多使用量、补救药物使用例数和不良反应发生情况；通过门诊或电话随访，统计病人皮损完全愈合后1个月时PHN发生率（NRS评分≥3分）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk检验判断连续型数据是否服从正态分布，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验，组间同一时间点比较采用两独立样本t检验；偏态分布资料以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示，组内不同时间点比较采用 Friedman检验，组间同一时间点比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用率来表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般临床资料比较 B组有1例病人失访，1例病人因交通意外死亡，其余78病人均完成随访。2组病人性别、年龄、患病侧、发病至治疗时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。与A组相比，B组皮损愈合时间显著缩短（P＜0.01），PHN发生率显著降低（P＜0.05）。 见表 1。

表1 2组一般临床资料比较

2.2 2组各时段NRS和SRSS得分比较 治疗前，2组病人的NRS和SRSS得分差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组病人各观察点的NRS及SRSS得分均较治疗前显著下降（P＜0.05），且B组各观察点的NRS及SRSS得分均低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2、3。

2.3 2组疗效比较 B组病人治疗后1周，1、2、3个月时总有效率均明显高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

2.4 2组镇痛药物使用情况和不良反应发生情况比较 2组病人治疗过程中均未出现严重的并发症，病人的血压、呼吸、心率等生命体征监测均显示平稳。B组病人治疗期间平均每天曲马多使用量显著低于A组（P＜0.05）。口服药物的不良反应主要有眩晕、嗜睡、恶心、呕吐等，2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A组补救用药7例，B组1例，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表2 2组各时段NRS得分比较[M（IQR），分]

表3 2组各时段SRSS得分比较（±s，分）

表3 2组各时段SRSS得分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，∗P＜0.05；与 A 组比较，△P＜0.05

组别 治疗前 治疗后1周 治疗后1个月 治疗后2个月 治疗后3个月A 组（n＝40） 41.13±2.77 29.98±3.32∗ 28.35±3.52∗ 26.33±3.94∗ 24.98±3.76∗B 组（n＝38） 40.66±2.69 27.26±3.28∗△ 24.21±2.73∗△ 22.87±2.75∗△ 21.76±2.94∗△

表4 2组临床疗效比较（n，%）

表5 2组病人镇痛药物使用情况和不良反应发生情况比较

3 讨论

流行病学研究显示，年龄是与HZ发病最相关的危险因素，年龄越大，HZ发病率越高，病人疼痛强度越大，发展成为PHN的可能性也越大[9]。60岁以上的HZ病人发展成为PHN的概率高达50%以上，因此控制HZ疼痛，加快急性期皮损愈合至关重要。潜伏在神经节中的休眠病毒在机体免疫力下降时可再次激活，侵犯神经并沿着受累的神经传播，使外周和中枢神经元受损，最终引起炎症性免疫应答。外周神经损伤后失去抑制伤害性疼痛信号传递的能力，降低了伤害性疼痛激活的阈值，并产生自发性异位放电，导致疼痛[10]。研究已证实，HZ病人早期行神经阻滞治疗不仅可以迅速缓解疼痛，促进疱疹皮损愈合，还可预防PHN的发生[11]。本研究中所有PVB操作均采用超声引导，实时引导穿刺针到达目标位置，可以避免损伤血管、神经及胸膜，同时可以观察药物扩散情况，使药物疗效最大化，效果确切，阻滞过程中及阻滞后均无严重不良反应及并发症发生。

维生素C是一种人类不能自身合成的水溶性维生素，口服给药在短期内无法达到具有治疗效应的血浆浓度，目前的临床研究均选用静脉途径给药。Chen等[12]发现，PHN病人血浆维生素C浓度显著低于健康人群，并且维生素C浓度与自发性疼痛的强度有明显相关性。维生素C是中枢神经系统中去甲肾上腺素合成的必要条件，而去甲肾上腺素对伤害感受性传递具有下行抑制作用。同时，在外部充满维生素C的细胞中，多巴胺转化为去甲肾上腺素的效率最高[13]。因此，维生素C可以通过增强脊髓下行抑制途径减轻HZ所致神经性疼痛。其次，也有学者提出维生素C可促进免疫细胞产生白细胞介素-6（IL-6）和IL-8，减轻炎症，并且具有直接的抗病毒效应[14]。本研究观察到试验组病人疱疹皮损持续时间较对照组明显缩短。目前，背根神经节（DRG）作为初级传入神经元已成为临床上介入治疗的重要靶点，而维生素C通过缓解局部炎症反应使得DRG的局部微循环得以改善，同时减轻神经元细胞的水肿，打断了炎症—缺血—炎症的恶性循环，从而发挥良好的治疗效果[15]。此外，维生素C作为病毒特异性细胞免疫中的第一线血浆抗氧化剂，可以通过清除过量的ROS达到神经保护作用，它在免疫细胞和神经元周围的高浓度也解释了其在HZ相关疼痛中可能具有的积极作用[16]。目前，维生素C在体内的代谢过程及转换方式仍无定论，研究报道在长期大剂量使用时会有一些轻微不良反应，如嗜睡、疲劳、血糖升高、静脉刺激以及恶心呕吐等[17]。本研究中，试验组病人在PVB基础上每天静脉滴注4 g维生素C，结果显示其能够更好地降低疼痛程度、缩短皮损愈合时间，同时还可以减少镇痛药物的使用、改善睡眠质量并且显著降低PHN的发生率，且所有病人均未观察到严重不良反应。

本研究的主要限制是伦理因素，未设置单一维生素C治疗组和空白对照组。此外，本研究中由于样本量限制，未设置维生素C不同剂量组，存在着一定的局限性。以后还需要更大的样本量结合更严密的研究设计，并且需要更多关于其药代动力学的基础研究以确定最佳给药剂量和周期。综上所述，PVB联合静脉滴注维生素C较单一使用PVB效果更佳，能明显缓解胸背部HZ病人的急性期疼痛，降低PHN发生率，因而建议将补充维生素C作为HZ病人早期治疗的方法之一。