肝功能障碍对七氟烷代谢产物游离六氟异丙醇的影响

李明，杨小霖

(1.广元市中心医院，四川 广元 628000；2.川北医学院附属医院麻醉科，四川 南充 637000)

目前，七氟烷因具备诸多优点而成为临床最常使用的挥发性吸入麻醉药，其进入人体后绝大部分以原型经肺排出体外，少量(3%～5%)经肝脏细胞色素P450系统代谢为无机氟离子与游离六氟异丙醇(hexafluoroisopropanol，HFIP)。游离HFIP大部分(85%)与葡萄糖醛酸基结合形成结合型HFIP并经肾脏排出体外，少量游离HFIP(15%)则滞留于组织及血液中。研究表明，HFIP具有极强的中枢神经系统抑制作用，其在大鼠的MAC值为0.004 4%，约为七氟烷MAC(2.32%)的530倍。因此，推测游离HFIP可能对七氟烷麻醉后的苏醒时间及苏醒质量造成影响。慢性肝胆疾病引起的肝功能障碍在临床较为常见，且该类患者的手术需要较高的麻醉管理技能，尤其是对麻醉药物的合理使用。本研究旨在观察肝功能状况对七氟烷代谢产物游离HFIP的影响，并进一步观察麻醉后恢复质量与游离HFIP的关系，以期对合理使用吸入麻醉药物提供帮助。

1 材料与方法

1.1 试验对象

本研究经川北医学院附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：选择ASA Ⅱ-Ⅲ级、年龄35～65岁、肾功能正常、手术时间约3 h、拟在腹腔镜下行非肝脏手术的肝功能正常(A组)和肝功能Child-Pugh B级(B组)患者各15例。排除标准：手术时间<2.5 h或≥3.5 h；失血量≥400 mL；出现严重不良事件；手术方式由腹腔镜转为开腹手术者。

1.2 麻醉及监测

以咪达唑仑(0.05 mg/kg)、丙泊酚(1～2 mg/kg)、瑞芬太尼(1～2 μg/kg)、顺苯磺酸阿曲库铵(0.15 mg/kg)行麻醉诱导。气管插管后两组均吸入1.5 MAC的七氟烷，氧流量2 L/min，持续静脉泵注瑞芬太尼(0.1～0.3 μg·kg-1·min-1)及顺苯磺酸阿曲库铵(1～3 μg·kg-1·min-1)，维持听觉诱发电位指数为15～30及4个成串刺激T4/T1小于15%。术中输液量为10 mL·kg-1·h-1，晶胶比例1∶1，维持血压不低于基础值的20%，按需要使用血管活性药物。手术结束前30 min停用肌松药，手术结束时即停用七氟烷及瑞芬太尼，增大氧流量至每分钟通气量，静脉给予芬太尼2 μg/kg镇痛。当患者意识恢复，自主呼吸频率达16～20次/分，潮气量达6 mL/kg时拔出气管导管。

1.3 观测记录

盲法记录术毕患者苏醒时间(T1，手术结束至患者能按麻醉医生要求睁眼)、定向力恢复时间(T2，手术结束至患者能按麻醉医生要求指出自己的鼻子或眼睛)、指令响应时间(T3，手术结束至患者能按麻醉医生要求握手)、拔管时间(T4，手术结束至拔出气管导管)。采用盲法对患者拔管即刻及拔管后4 h内每15 min进行1次VAS疼痛及Ramsay镇静评分。当VAS评分≥4分，则静脉给予芬太尼1 μg/kg行镇痛处理，并记录芬太尼用量。

1.4 血液样本采集及实验室测定

选取经肝素水润滑的20 mL玻璃空针若干，分别于吸入七氟烷后0.5 h、1 h、2 h、3 h(手术结束时)及停用七氟烷后0.5 h、1 h、2 h、4 h采集静脉血液样本各7 mL，用于实验室测定游离HFIP浓度。采用注射器顶空二次平衡法经气相色谱仪7890A(中国)测定血中游离HFIP浓度[1]。色谱柱规格：Agilent19091J-413，-60～325 ℃，30 m×320 μm×0.25 μm；检测条件：氢离子火焰检测器(FID)，进样口温度100 ℃，柱温度45 ℃，检测器温度200 ℃；氢气流速30 mL/min，空气流速150 mL/min，氮气流速20 mL/min。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

共有48例患者参与本次实验，A组22例、B组26例。A组因3例手术时间<2.5 h，2例≥3.5 h，2例变更手术方式被排除；B组因5例手术时间≥3.5 h，3例失血量≥400 mL，3例变更手术方式被排除；最终A组与B组各15例患者的数据纳入分析。两组患者一般资料见表1。

表1 患者一般资料

*P<0.05，与A组比较

2.2 血液中游离HFIP浓度及变化趋势比较

两组患者血液中游离HFIP浓度及变化趋势分别见表2及图1。结果显示，两组游离HFIP浓度均随七氟烷麻醉时间延长而逐渐升高，并达峰值，A组在1 h而B组在2 h达峰值，随后逐渐下降。停用七氟烷后两组游离HFIP浓度均继续降低，至停用七氟烷后4 h血液中仍可测出游离HFIP。吸入七氟烷1 h后B组血中游离HFIP浓度低于A组(P<0.05)，两组其余各对应时点比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组峰值比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。

表 2 两组血中游离HFIP浓度比较

*P<0.05，与A组比较。

2.3 苏醒时间、定向力恢复时间、指令响应时间及拔管时间比较

B组苏醒时间、定向力恢复时间、指令响应时间及拔管时间均较A组明显延长(P<0.05)，见表3。

表3 麻醉恢复时间

*P<0.05，与A组比较。

2.4 VAS疼痛评分与Ramsay镇静评分比较

B组拔管后15 min、30 min的VAS疼痛评分低于A组(P<0.05)。B组拔管后30 min、1 h及2 h的Ramsay镇静评分高于A组(P<0.05)。两组其余各对应时点疼痛、镇静评分比较差异无统计学意义。见表4。

表4 麻醉恢复评分(分)

*P<0.05,与B组比较。麻醉恢复评分以中位数(M)及四分位数范围(IQR)表示。

2.5 两组麻醉用药比较

B组麻醉诱导丙泊酚用量稍低于A组(P<0.05)，麻醉恢复期芬太尼用量则明显少于A组(P<0.05),两组其余麻醉用药差异无统计学意义。见表5。

表5 两组麻醉用药比较

*P<0.05，与A组比较。MACh=最低肺泡有效浓度×小时。

3 讨论

本研究选择肝功能B级患者与肝功能正常患者进行比较，两组在诱导后接受相同浓度(1.5 MAC)的七氟烷维持麻醉，旨在观察不同肝功能状态对七氟烷代谢产物游离HFIP生成的影响。该研究发现，在七氟烷麻醉0.5 h后两组便能检测出其代谢产物游离HFIP，表明七氟烷代谢迅速，这在一些相关研究中已得到证实[2-3]。两组血中游离HFIP均先呈上升趋势，是由于进入体内的七氟烷少部分在肝脏代谢所生成的游离HFIP逐渐蓄积的结果，而后出现下降趋势则是因为大部分游离HFIP在肝脏葡萄糖醛酸酶作用下，与葡萄糖醛酸基结合生成无活性的结合型HFIP并经肾脏排出体外的结果。因此，长时间使用七氟烷麻醉不会使血中游离HFIP持续增高。

本研究发现，肝功能B级组游离HFIP达峰时间(麻醉后2 h)较肝功能正常组(麻醉后1 h)有所延迟，说明B级肝功能对七氟烷的代谢仍然存在一定程度的影响。这可能与肝功能B级患者体内参与七氟烷代谢的生物酶改变有关。研究表明肝硬化肝功能障碍患者体内参与七氟烷代谢的CYP 2E1受影响较小或不受影响[4]，仅在严重肝硬化时CYP 2E1的表达才显著降低[5]，而参与七氟烷代谢Ⅱ相反应的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridinediphosphoglucuronyltransferase，UDPGT)在肝硬化患者表达显著增加[6]。因此，本研究组推测肝功能B级组游离HFIP峰较肝功能正常组延迟是UDPGT上调的结果，肝功能B级尚不至于影响七氟烷代谢Ⅰ相反应脱氟水平，而七氟烷代谢Ⅱ相结合反应增加导致游离HFIP峰值延迟，葡萄糖醛酸化增强有利于对七氟烷代谢产物的排泄，这可能是肝脏损伤后发生代偿反应的结果。肝功能B级组各时点游离HFIP浓度大都稍低于肝功能正常组，其统计结果却无显著差异，说明肝功能B级对七氟烷总体代谢水平无明显影响。本研究中测得HFIP血/气分配系数(452)约为七氟烷(0.66)[7]的680倍，说明HFIP具有极高的血液溶解度，可导致HFIP从体内排出缓慢。本次研究结果显示术后4 h仍能从两组患者血液中检测出游离HFIP，但其完全排除时间尚需进一步研究。不过已有研究[8]显示七氟烷麻醉后24 h仍可从血液中检出HFIP。

由于游离HFIP本身具有中枢神经抑制作用，在麻醉恢复阶段可能对麻醉苏醒产生影响，如延长麻醉恢复时间，甚或产生苏醒期躁动等。因此，本研究对两组患者麻醉后恢复情况进行了观察。本研究发现肝功能B级患者较肝功能正常患者在麻醉恢复期具有较强的镇静和镇痛程度，导致麻醉恢复较慢。那么这一现象是否是由七氟烷代谢产物游离HFIP所引起的呢？本研究结果表明两组患者在麻醉恢复期各时点血液中虽均能检测出游离HFIP，但浓度极低，且两组比较无显著性差异，其对两组麻醉恢复可能产生的影响应是一致的。因此，本研究中两组患者麻醉恢复质量的差异可能与游离HFIP的关系不大。推测肝功能B级组术后疼痛程度相对较低、镇静程度相对较好的可能与其他原因(如贫血、低蛋白血症、高胆色素及对静脉麻醉药物代谢缓慢等)多种因素有关。有研究[9-10]表明药物代谢是影响肝功能障碍患者麻醉恢复的主要因素，由于肝硬化肝功能B级患者其肝功能低下、肝血流灌注障碍、肝外分流增加、血浆蛋白合成减少等，均会影响静脉麻醉药物的代谢。研究表明在肝病患者由细胞色素P450s(CYPs)介导的药物代谢将发生障碍，主要参与丙泊酚、咪达唑仑、芬太尼等静脉麻醉药代谢的酶类如CYP1A，2C19和3A的含量和活性容易受到肝脏疾病的影响。肝硬化患者单次静脉注射丙泊酚的药动学不受影响，持续输注丙泊酚时的消除半衰期虽无显著差异，但患者恢复时间显著延长[11-12]。肝硬化患者芬太尼半衰期延长4～5倍，安定类药物血液游离浓度明显升高[13]。因此，对肝硬化肝功能障碍患者的手术麻醉应适当减少使用这类主要经肝脏代谢的静脉麻醉药物，而使用不依赖或很少依赖肝脏代谢的吸入麻醉药如七氟烷等以加快这类患者手术后的麻醉恢复。本次研究仅测定了患者血液中游离HFIP的浓度变化趋势，未从组织细胞学水平研究不同肝功能状态对七氟烷代谢的影响，这也为今后研究提出了方向。

综上所述，与正常肝功相比，B级肝功对七氟烷代谢产物游离HFIP的生成无明显影响。在接受相同浓度七氟烷麻醉的情况下，肝功正常与肝功能B级患者的麻醉恢复质量差异可能与游离HFIP的关系不大。