中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎的Meta分析*

李书宁，穆超超，赵轩竹，崔俊波

（1．天津中医药大学，天津 301617；2．天津中医药大学附属武清中医院，天津 301700）

卒中相关性肺炎（SAP）系指原无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质炎症，与卒中后机体功能障碍关系极为密切[1]。作为卒中后最常见的并发症之一，卒中相关性肺炎也是导致卒中死亡的重要危险因素[2]。目前临床多以对症支持治疗和抗生素治疗为主[3]，而中药辨证治疗卒中相关性肺炎具有疗效显著、不良反应少等优势，正逐渐得到临床研究的重视。在中医学中，未见明确与卒中相关性肺炎相对应的病名，临床主要将其归为内伤咳嗽、喘证、肺痈等辨证论治，而且相关研究表明，卒中相关性肺炎患者以风证＋火热证＋痰证3种证候组合为主[4]，笔者查阅相关文献，发现中西药联合在治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎中的显著疗效[5-14]，为从循证医学角度客观的对中西药联合治疗在痰热壅肺型卒中相关性肺炎的临床疗效进行系统评价。文章对目前公开发表的中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎的随机对照试验（RCT）进行客观评价并Meta分析，希望为卒中相关性肺炎提供临床治疗思路，并为临床试验的设计及文献质量的研究等方面提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：1）已公开发表的随机对照试验。2）文献中有明确的诊断标准。3）入组患者辨证为痰热壅肺型患者，治疗组干预方法为对照组药物基础上加用清热化痰功效的中药制剂或中成药制剂（给药方法不限）；对照组为常规对症支持及抗生素治疗。4）疗效指标：总有效率、体温恢复至正常范围所需时间、白细胞计数恢复至正常范围所需时间、不良反应。

排除标准：1）原始文献非随机对照试验（如专家经验、综述性论文、个案报道、文摘等）。2）文献试验对象为非卒中相关性肺炎，或诊断标准不明确；3）入组患者辨证为非痰热壅肺证，或治疗组使用的中药及制剂为不以清热化痰为主。4）疗效指标中不包括上述任意一项者。5）重复发表的文献。6）研究数据缺失或数据存在明显错误者。

1.2 文献检索 检索数据库包括：维普全文数据库、万方数据库、中国知网、中国医学文献数据库、Cochrane图书馆和PubMed；检索时间：自建库始至2018年1月；检索语种：中文、英文；检索词：卒中相关性肺炎、脑出血后肺炎、脑梗塞后肺炎、中风后肺炎、痰热壅肺、中医药、Medicine，Chinese Traditional、Stroke-associated Pneumonia。检索纳入文献的参考文献以获取补充资料。

1.3 资料提取 文献检索完成后，将检索结果导入文献管理软件EndNote X6中，建立数据库，去除重复的文献，由两名独立的研究者分别阅读所下载文献题目和摘要，排除不相关文献完成初筛，获取初筛所得文献全文，筛选符合纳入标准的文献，产生分歧的文献讨论解决，必要时允许第三方介入，最后将所纳入的文献按照数据收集表进行整理。

1.4 质量评价 研究员采用Cochrane偏倚风险评价工具从序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性结局报告、其他偏倚等6个方面7个条目对纳入文献进行评价。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3进行分析。二分类变量使用比值比（OR）进行描述，连续性变量使用均数差（MD）进行描述，两者均以95%可信区间（CI）表示。对纳入文献资料进行异质性检验，异质性大小用I2来衡量，若I2＜50%，提示其异质性可以接受，可以采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，提示其异质性不能忽略，分析导致异质性的可能原因，进行亚组分析，若不能明确导致异质性的原因，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索文献结果 数据库检索结果：维普787篇，万方2 028篇，中国知网1 144篇，中国生物医学文献数据库506篇，PubMed 2篇，Cochrane图书馆0篇，共计4 467篇。将文献题录导入EndNote X6软件，去除重复文献后剩余1 687篇。通过阅读所下载文献题目和摘要，排除不相关文献1 637篇，得到初筛文献50篇，下载并阅读初筛所得文献全文，严格根据纳入标准及排除标准筛选文献，最终确定纳入研究10项，全部为发表在中文期刊上的中文文献。

2.2 文献特征 共纳入患者755例，其中观察组382例，对照组373例，所有试验均在国内进行。纳入研究具体特征见表1。

表1 纳入研究特点Tab.1 Character of internalized research

2.3 文献质量评价 采用Cochrane偏倚风险评价工具对纳入研究进行偏倚风险评估。随机方法：纳入文献中5篇[7-8，12-13]描述到具体的随机方法，均采用随机数字表法分组；4 篇[5，6，9-11]仅提及随机分组，但未描述具体方法；1篇[14]采用住院顺序的奇偶数法进行分组。所有研究均未提到隐匿分组及盲法。结局数据完整性：纳入的10篇文献中有1篇[12]文献提及无病例脱落；其余9篇[5-11，13-14]未提及缺失结局数据。是否选择性报告结果：6篇[7-10，12-13]未选择性报告；3篇[5-6，14]主要结局指标未提前声明，可能存在选择性报告结果；其余1篇[11]数据不足以判断是否存在选择性报告。其他偏倚：10篇文献均无法确定是否存在其他偏倚来源。评价结果见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入的10篇文献[5-14]均报道了中西药联合治疗痰热壅肺型SAP的总有效率，观察组382例，对照组373例。异质性检验结果P=0.94＞0.05；I2=0%，故纳入文献的同质性较好，采用固定效应模型进行分析，中西药联合的观察组与单纯西药的对照组对比表明：观察组有效率优于对照组，差异具有统计学意义[OR=3.84，95%CI（2.37，6.24），Z=5.44，P＜0.000 01]，见图 2。

图1 纳入研究偏倚风险评估Fig.1 Risk bias evaluation of internalized research

2.4.2 体温恢复正常所需时间 纳入的10篇文献中，有 5 篇[5，8-10，14]报道了体温下降至正常范围所需时间，观察组202例，对照组194例，且该5篇文献观察体温恢复时间的单位一致，均为天（d），故选择均数差（MD）为合并统计量。异质性检验结果P＜0.000 01，I2=88%，纳入文献的异质性较大，采用随机效应模型进行分析，中西药联合的观察组与单纯常规西药的对照组对比表明：观察组体温恢复到正常范围时间短于对照组，差异具有统计学意义[MD=-1.37，95%CI（-1.83，-0.90），Z=5.77，P＜0.000 01]，见图3。

2.4.3 白细胞下降至正常范围所需时间 纳入的10篇文献中，有4篇[5，8-10]报道了白细胞下降至正常范围所需时间，观察组162例，对照组153例，且该4篇文献观察体温恢复时间的单位一致，均为天（d），故选择均数差MD为合并统计量。异质性检验结果P＜0.000 01，I2=98%，纳入文献异质性较大，故采用随机效应模型进行分析，中西药联合的观察组与单纯常规西药的对照组对比表明：观察组白细胞下降至正常范围时间短于对照组，差异有统计学意义，[MD=-2.89，95%CI（-4.71，-1.06），Z=3.10（P=0.002）]，见图 4。

2.5 发表偏倚评价 对纳入研究的总有效率（纳入文献数≥10）进行发表偏倚分析，运用Review Manager5.3以治疗效应为横坐标，样本量为纵坐标作散点图（漏斗图），发现对总有效率进行分析的漏斗图图形存在偏斜，提示存在发表偏倚。详见图5。

2.6 不良反应 纳入的10篇文献中，有7篇[5，7，9-10，12-14]报道了不良反应：其中1篇[9]提到观察组33例患者中，3例发生不良反应，其中恶心、腹泻、皮疹各1例。对照组32例患者中，2例出现不良反应，其中恶心、皮疹各1例；另1篇[13]报道：对照组有1例出现全身皮疹，观察组中未发现有不良反应。余5项研究[5，7，10，12，14]均未出现不良反应。

3 讨论

中风病的发生，先有“内虚”所致的机体卫外不固，再有情志不遂化火生风，饮食不节，脾失健运，从而致使痰浊内生，风火夹痰，内冲脏腑，上犯脑络，发为中风[15]。中风病发生以后，风证渐渐消退，痰、热、瘀等病理因素逐渐成为病机的核心，此时若痰热未消，易上壅于肺，兼夹瘀血内阻于肺络，痰瘀互结则易出现咳嗽、肺痈等病，表现为：咳嗽痰多，色黄而黏，或伴喘息、发热、口干苦，舌红，苔黄腻，脉滑数[16]。故“痰”“火”“瘀”为痰热壅肺型卒中相关性肺炎之共同的病理因素。在治疗上，按照辨证论治的原则，针对痰热壅肺型卒中相关性肺炎的病机主要以清肺化痰，凉血解毒，止咳平喘为主，药物的选用主要以黄芩、金银花、连翘、半夏、陈皮、丹参、羚羊角粉、贝母、桑白皮为主。

图2 中西药联合治疗痰热壅肺型SAP总有效率的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of total effective rate of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

图3 中西药联合治疗痰热壅肺型SAP体温恢复至正常所需时间的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the time required for body temperature to return to normal of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

图4 中西药联合治疗痰热壅肺型SAP白细胞下降至正常范围所需时间的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of leukocyte descending to normal range of SAP combined with treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine in the treatment of phlegm heat obstructing lung type

图5 漏斗图Fig.5 Funnel plot

本研究纳入了各大数据库建库至2018年1月发表的关于中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎的10篇文献，用Meta分析评价了中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎的疗效，与单纯常规西药相比，临床总有效率、体温恢复正常所需时间、白细胞恢复正常时间方面有显著疗效（P＜0.05），体现了中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎的的优势。但研究仍存在一定的局限性：入组文献都发表自中国，存在地域局限性；各研究中所使用的中药方剂不一致，RCT样本量都比较少；入组RCT在随机方法、隐匿分组、盲法等方面质量不高，大多为低质量研究，可能存在较大的发表性偏倚。

综上，中西药联合治疗痰热壅肺型卒中相关性肺炎具有明显的优势，但目前对于该治疗方案的安全性及长期效果仅以本次Meta分析暂不能得出最终的结论，尚需要开展大样本、高质量、多中心的临床研究来提供循证依据。