忍冬萆薢汤对膝骨关节炎的临床疗效分析及机制探讨

卓士雄

【摘要】 目的 观察忍冬萆薢汤对膝关节骨性关节炎（膝骨关节炎）的临床疗效。方法 64例湿热痹阻型膝骨关节炎患者， 随机分为治疗组和对照组， 每组32例。治疗组给予忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊治疗， 对照组给予塞来昔布胶囊治疗。比较两组患者的治疗效果， 治疗前后各临床指标（疼痛、僵硬、功能）的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（WOMAC）指数及总WOMAC指数， 不良反应发生情况。结果 治疗组总有效率为93.8%， 高于对照组的75.0%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗前， 两组患者的疼痛、僵硬、功能及总WOMAC指数比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者的疼痛、僵硬、功能及总WOMAC指数均较本组治疗前降低， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;治疗组治疗后的疼痛指数为（4.47±1.43）， 低于对照组的（6.09±1.90）， 差异具有统计学意义 （P<0.05）;两组患者治疗后的僵硬、功能及总WOMAC指数比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（χ2=1.444， P>0.05）。結论 忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊治疗湿热痹阻型膝骨关节炎疗效确切， 可明显改善患者关节功能， 缓解症状， 且毒副作用少， 值得进一步研究。

【关键词】 膝骨关节炎;忍冬萆薢汤;湿热痹阻;塞来昔布

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.17.002

Clinical efficacy analysis and mechanism discussion of Rendong Bixie decoction on knee osteoarthritis   ZHUO Shi-xiong. Department of Orthopeadic Surgery， Guangzhou Liwan District Orthopedic Hospital， Guangzhou 510140， China

【Abstract】 Objective   To observe the clinical efficacy of Rendong Bixie decoction on knee osteoarthritis. Methods   A total of 64 patients with damp-heat obstruction of knee osteoarthritis were randomly divided into treatment group and control group， with 32 cases in each group. The treatment group was treated with Rendong Bixie decoction combined with celecoxib capsule， and the control group was treated with celecoxib caPsule. Comparison were made on treatment effect， Western Ontario and MeMaster universities （WOMAC） index of clinical indexes （pain， stiffness， function） and total WOMAC index before and after treatment， and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results   The treatment group had higher total effective rate as 93.8% than 75.0% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， both groups had no statistically significant difference in pain， stiffness， function and total WOMAC index （P>0.05）. After treatment， both groups had lower pain， stiffness， function and total WOMAC index， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the treatment group had lower pain index as （4.47±1.43） than （6.09±1.90） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no statistically significant difference in pain， stiffness， function and total WOMAC index （P>0.05）. Both groups had no statistically significant in incidence of adverse reactions （χ2=1.444， P>0.05）. Conclusion   Rendong Bixie decoction combined with celecoxib shows affirmative efficacy in treating damp-heat obstruction of knee osteoarthritis， and it can obviously improve the joint function of patients， relieve symptoms with less toxic and side effects. It is worthy of further study.

【Key words】 Knee osteoarthritis; Rendong Bixie decoction; Damp-heat obstruction; Celecoxib

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见的膝关节疾患， 是老年人膝关节疼痛和残疾的主要病因。

21世纪初， 美国有将近2700万症状性的膝骨关节炎患者， 其中膝骨关节炎晚期者占50%[1]， 在中国， 一项纵向研究表明， 症状性膝骨关节炎的总患病率为8.1%[2]， 在中国农村， 症状性膝骨关节炎的患病率更高， 70岁以上的人群中， 男性的患病率为24.71%， 女性的患病率为29.25%[3]。膝骨关节炎患者一般长期忍受着慢性疼痛、关节功能受限及因此并发的精神疾患[4]， 这些都在不同程度上影响患者的生活质量[5]。随着世界人口老龄化的加剧以及肥胖人口的增加， 膝骨关节炎的患病率仍在逐年上升[6]， 因此， 在膝骨关节炎的管理中迫切需要能够缓解疼痛、改善关节功能同时能提高患者生活质量的干预措施。在亚洲以及西方国家， 中医药疗法已经成为膝骨关节炎治疗的一种补充疗法[7]， 例如传统中药方剂、针灸、推拿、中药外敷等， 最近， 太极功法已经被国际骨性关节炎协会（OARSI）指南纳入， 用于膝骨关节炎的非手术治疗[8， 9]， 中医药由于其疗效明显， 价格经济， 毒副作用少， 日益凸显其在膝骨关节炎临床管理中的重要地位[10]。岭南之地多热多湿， 且当地居民多食肥甘厚味， 湿热易于相互搏结， 湿热阻滞于膝而发为膝痹病， 岭南著名骨伤科医家何竹林从事骨伤科临床工作几十余年， 具有丰富的临证经验， 其运用经验方忍冬萆薢汤治疗湿热痹阻型膝痹病， 疗效颇丰。本临床研究运用忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊治疗湿热痹阻型膝痹病取得较为满意的临床效果， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 临床研究对象为2016年8月～2018年

3月于广州市荔湾区骨伤科医院住院收治的64例湿热痹阻型膝骨关节炎住院患者。为保证临床研究结果的准确性， 采用完全随机分配方法：①将64例膝骨关节炎患者按照体重数值从小到大编号， 编为1～64号;②取随机数字：从随机数字表中任一行任一列开始， 抄取64个随机数字给1～64号患者， 如遇相同数字， 抄取下一个随机数， 抄取时不按章法;③关键步骤：对随机数值（非患者编号）从小到大排序， 前32个随机数值对应编号的患者为治疗组， 余下的为对照组。其中， 治疗组男13例、女19例， 平均年龄（60.91±3.05）岁， 平均病程（7.28±2.45）年， 平均身高（160.78±3.70）cm，平均体重（56.34±3.02）kg。对照组男14例、女18例， 平均年龄（61.06±2.86）岁， 平均病程（6.50±1.68）年， 平均身高（161.09±3.67）cm， 平均体重（56.97±3.01）kg。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 诊断标准 西医诊断标准参照《骨关节炎诊疗指南（2007年版）》[11]。中醫症候诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》中相关内容。湿热痹阻型：膝部肿胀疼痛， 功能受限， 皮肤灼热， 或可见红肿积液， 得冷稍舒， 或可见身热、脘痞等症， 舌红或舌胖质淡， 苔黄薄或厚腻， 脉滑数或弦细。

1. 3 纳入标准 ①符合1.2中的诊断标准;②年龄40～70岁;

③近1个月内未曾服用过非甾体类消炎药（NSAIDs）、激素类药物等或进行其他治疗者;④影像学资料根据经典的Kellgren-Lawrence （K-L）分级[12]为Ⅲ级以内者;⑤自愿参加本研究者。

1. 4 排除标准 ①不符合诊断标准及纳入标准者;②继发性膝骨关节炎者;③合并有心脑血管、造血系统、肺部、肝、肾、消化系统、内分泌系统、恶性肿瘤等严重原发性疾病及精神病患者;④并发症影响到关节者， 如牛皮癣、褐黄病、梅毒性神经病、代谢性骨病、夏科氏关节病、急性创伤等;⑤过敏体质或对多种药物过敏者;⑥已行膝关节置换术者;⑦未签署知情同意书及不服从医嘱者。

1. 5 治疗方法

1. 5. 1 对照组 给予塞来昔布胶囊（辉瑞制药有限公司， 国药准字J20080059）治疗， 口服， 0.2 g/次， 1次/d， 疗程为4周。

1. 5. 2 治疗组 给予忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊治疗。忍冬萆薢汤处方：忍冬藤30 g、萆薢15 g、威灵仙12 g、海桐皮15 g、赤芍12 g、秦艽15 g、豨莶草15 g、丝瓜络20 g、桑枝30 g， 由院内药剂科代煎， 制成200 ml水煎剂2袋，1袋/次， 2次/d， 分早晚饭后服用。塞来昔布胶囊， 口服，0.2 g/次， 1次/d。疗程为4周。

1. 6 观察指标 ①比较两组患者的治疗效果;②比较两组患者治疗前后各临床指标（疼痛、僵硬、功能）的WOMAC指数及总WOMAC指数[13];③比较两组患者的不良反应发生情况。

1. 7 疗效判定标准 参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》制订的膝骨关节炎患者疗效评价标准。优：症状体征消失， 关节活动功能恢复正常;良：症状体征明显改善， 关节活动不受限， 能参加正常活动和工作;中：疼痛等症状基本消失， 关节活动轻度受限;差：症状体征未见明显改善。总有效率=（优+良+中）/总例数×100%。

1. 8 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者临床疗效比较 治疗组患者中， 优13例， 良11例， 中6例， 差2例， 总有效率为93.8%;对照组患者中， 优6例， 良9例， 中9例， 差8例， 总有效率为75.0%。治疗组总有效率高于对照组， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者治疗前后各临床指标的WOMAC指数及总WOMAC指数比较 治疗前， 两组患者的疼痛、僵硬、功能及总WOMAC指数比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者的疼痛、僵硬、功能及总WOMAC指数均较本组治疗前降低， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;治疗组治疗后的疼痛指数为（4.47±1.43）， 低于对照组的（6.09±1.90）， 差异具有统计学意义 （P<0.05）;两组患者治疗后的僵硬、功能及总WOMAC指数比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 3 两组患者不良反应发生情况比较 所有病例均无脱落。治疗组出现3例胃部轻微不适， 2例轻微腹泻， 不良反应发生率为15.6%;对照组出现2例短暂的胃部不适， 不良反应发生率为6.3%。两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（χ2=1.444， P>0.05）。

3 讨论

在中国， 膝骨关节炎属于常见病， 主要是由于增龄因素、软骨退化、机械磨损导致的关节病变。膝骨关节炎的起病一般从关节软骨开始， 此后逐渐影响到软骨下骨、滑膜、韧带、关节囊和关节周围的肌肉、滑囊等组织， 病程累积后， 可见膝关节软骨水肿、软化、糜烂、脱失， 软骨下骨暴露、关节周围骨赘形成等病理改变。长期以来， 膝骨关节炎导致的疼痛以及关节畸形严重影响患者的生活质量， 同时其产生的治疗花费也是中国医疗系统的沉重负担。目前， 非甾体类抗炎药仍然是膝骨关节炎对症治疗的主要用药， 塞来昔布胶囊作为一种特异性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂， 通过阻止前列腺素的产生能有效抑制局部炎症反应， 与传统的非甾体类抗炎药相比较， 塞来昔布的消化道反应更小且抗炎镇痛效果更加显著;近年来， 随着中医理论的不断发展和对中药研究的不断深入， 中医药在缓解疼痛症状、改善关节功能、保护关节结构方面具有明显的优势， 因此中西医结合疗法成为近年来治疗膝骨关节炎的一种趋势。膝骨关节炎属中医学“骨痹”、“膝痹”的范畴， 病位在膝， 病机为肝肾亏虚、机体气血不足加之风寒湿热等邪侵袭， 留于筋骨、关节， 以致气血津液运行不畅， 瘀血痰湿阻滞， 经络痹阻， 不通则痛。《素问·痹论》云：“风寒湿三气杂至， 合而为痹。”《素问·长刺节论》曰：“病在骨， 骨重不可举， 骨髓酸痛， 名曰骨痹。”“病在筋， 筋挛节痛， 不可以行。”《张氏医通》谓：“膝为筋之府， 膝痛无有不因肝肾虚者， 虚则风寒湿气袭之。”综上可见， 肝肾亏虚是膝骨关节炎的发病基础， 风、寒、湿、热等邪气是发病常见的诱因。岭南之地， 多湿多热， 且岭南之人多食肥甘厚味， 易于酿生湿热， 湿热内蕴下注于关节， 搏结关节气血， 发为膝痹病。岭南著名骨伤科医家何竹林从事骨伤科临床工作几十余年， 具有丰富的临证经验， 其运用经验方忍冬萆薢汤治疗湿热痹阻型膝痹病， 疗效颇丰。忍冬萆薢汤具有清热利湿、舒筋活络止痛的作用。方中忍冬藤又名银花藤， 其味甘、性寒， 功效与金银花相似， 虽其解毒作用不及金银花， 但其清热疏风、通络止痛的作用远胜于金银花， 故在临床中常常用于温病发热、风湿热痹、关节红肿热痛、屈伸不利等症;桑枝味苦， 能够去风湿、利关节， 无论痹症新久、寒热均可应用， 且尤其适用于风湿热痹;丝瓜络能祛风、通络、活血， 多入复方与秦艽等药物配伍， 治疗风湿痹痛等症;萆薢能够利湿去浊、祛风除痹， 常被用于治疗风湿痹痛;豨莶草祛风湿、利关节， 善清热解毒、化湿热， 对于风湿热痹、关节红肿热痛等证疗效显著， 与海桐皮联用增强其祛风除湿、通络止痛之效;赤芍微寒， 清热凉血， 散瘀止痛;秦艽为风中之润剂， 能够祛风湿、通络止痛、退热， 为痹证必用之药， 该药用量大， 兼有通便止痛之妙;此外， 于寒凉清热药中配入辛温通络之威灵仙， 可使顽痹能蠲， 郁火能散。总观忍冬萆薢汤， 诸药配伍而无寒凉伤阳之弊， 苦燥伤阴之忧， 全方配伍严谨， 在治疗湿热痹阻型膝骨关节炎中取得了较好的疗效。

本文结果显示， 治疗后， 治疗组患者的疼痛、僵硬、功能及总WOMAC指数均较本组治疗前降低， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;提示忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊治疗膝骨关节炎疗效显著， 能够有效缓解局部疼痛， 改善关节功能， 提高患者生活质量;而与对照组（单用塞来昔布）相比， 治疗组治疗后的疼痛指数为（4.47±1.43）， 低于对照组的（6.09±1.90）， 差异具有统计学意义 （P<0.05）;两组患者治疗后的僵硬、功能及总WOMAC指数比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）。提示在镇痛方面， 忍冬萆薢汤联合塞来昔布胶囊疗效要明显优于塞来昔布胶囊单用， 提示中医药疗法可作为膝骨关节炎治疗的一种补充疗法。

本研究的局限：本研究虽然证实忍冬萆薢汤对膝骨关节炎的治疗作用， 但其具体机制尚不明确， 目前为止， 与膝骨关节炎密切相关的信号通路主要集中在软骨细胞的增殖与凋亡两个方面， 如软骨细胞增殖相关的Notch通路、Wnt通路等， 软骨细胞凋亡相关的TLR4通路、基质细胞衍生因子1/趋化因子受体4通路、MAPKs通路;具有双重调控软骨细胞增殖和凋亡的Hippo-YAP信号通路和ERK1/2通路， 此外还有经典的核因子κB（NF-κB）炎症通路等。复方忍冬萆薢汤是否通过上述信号调控网络干预膝骨关节炎暂不明确？如果是， 那么该复方的有效成分或单体为何？这些问题都值得深入探讨， 一旦明确， 将为中药复方有效药物和成分分析提供新思路， 为临床上开展膝骨关节炎新药提供新的研究靶点， 也将为今后进一步探究膝骨關节炎治疗方法提供新的思路。在作者的研究中， 发现忍冬萆薢汤在改善疼痛指数上有明确的效果， 课题组成员初步认为复方忍冬萆薢汤可能通过阻止NF-κB炎症通路（见图1）的转录， 减少关节内一氧化氮（NO）和前列腺素的合成达到抗炎镇痛的作用。另外一个不足之处在于本研究没有明确治疗组和对照组不同Kellgren-Lawrence 分级患者所占据的比例， 尽管治疗组和对照组的患者在年龄、体重、病程长短等因素上基线一致， 但每例患者膝骨关节炎的严重程度（Kellgren-Lawrence 分级程度）是不一样的， 而这些不同可能对统计结果造成一定的偏差。

综上所述， 忍冬萆薢汤可以缓解湿热痹阻型膝骨关节炎患者的临床症状及体征， 改善膝关节功能， 且毒副作用小， 易于被患者接受， 且联合非甾体类药物使用， 效果更佳， 值得临床推广。

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[收稿日期：2018-12-10]