马腾,韩彦青,李东芳,王蓓,王志琪
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种常见的睡眠紊乱疾病,发病率为9%~38%[1],其主要发病特点是睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气,造成睡眠片段化和长期夜间间歇性低氧,导致日间嗜睡,影响患者睡眠和生活质量,严重者甚至会出现认知障碍[2]。认知障碍指认知功能或记忆功能存在轻度障碍,其对患者日常生活能力并未产生严重影响。执行功能是认知功能的一个子域,指为了实现特定目的而将不同认知过程整合并协同进行的能力[3]。OSAHS可导致轻度认知障碍[4]及执行功能减退[5]。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure ventilation,CPAP)能够改善患者夜间低氧、呼吸暂停[6]和日间嗜睡[7]。本研究旨在探讨CPAP治疗对OSAHS并轻度认知障碍患者的影响,现报道如下。
1.1 纳入与排除标准 纳入标准:(1)简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分≥24分者;(2)蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)评分<26分者;(3)日常生活能力正常或接近正常者;(4)右利手者;(5)首诊OSAHS,既往未采用呼吸机治疗者。排除标准:(1)有脑梗死、脑出血、脑创伤病史者;(2)伴有癫痫、肿瘤、精神疾病、系统性疾病、酒精或药物滥用、严重焦虑抑郁者;(3)服用影响中枢神经系统的药物(如抗抑郁药、抗精神病药等)者;(4)既往存在或经多导睡眠监测(PSG)发现除OSAHS之外的其他睡眠疾病者;(5)文盲、色盲、色弱者。
1.2 一般资料 选取2017年6月—2018年8月山西医科大学第二医院收治的OSAHS并轻度认知障碍患者42例,均符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[6]中的OSAHS诊断标准:有典型夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡〔Epworth嗜睡量表(ESS)评分≥9分〕等症状;查体可见上气道狭窄及阻塞,呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)>5次/h,或日间嗜睡不明显(ESS评分<9分)者AHI≥10次/h;同时在山西医科大学第二医院睡眠呼吸中心经PSG确诊。根据患者意愿将所有患者分为对照组(n=20)和试验组(n=22),后对照组中1例患者因不愿进行认知功能评估而被剔除、试验组中2例患者因治疗依从性差而被剔除。两组患者性别、年龄、受教育时间、体质指数(BMI)比较,差异无统计学意义(P>0.05,见表1),具有可比性。本研究经山西医科大学第二医院医学伦理委员会审查通过,所有患者对本研究知情并签署知情同意书。
表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups
1.3 方法 所有患者在睡眠呼吸中心行PSG,监测当日要求禁饮酒、咖啡或服用镇静药物,监测时间为夜间23:00~次日6:00,总监测时间6~8 h。对照组患者给予保守治疗,具体如下:(1)适当运动,控制体质量;(2)戒烟戒酒,侧卧位睡眠。试验组患者给予CPAP联合保守治疗,采用瑞思迈S9 VPAP ST或AUTO-SET于睡眠当晚进行自动压力滴定,治疗压力设定为4~20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa),治疗程序为自动设置。治疗的各项指标均存储在呼吸机的芯片内,由专业人员读取。试验组每晚至少进行CPAP治疗4 h。两组患者均连续治疗60 d后再行PSG。
1.4 观察指标
1.4.1 睡眠呼吸指标 对照组患者于治疗前、试验组患者于治疗前后采用美国安波澜公司生产的MPR PG&ST或EMBLA N7000多导睡眠监测仪监测AHI和最低血氧饱和度(LSaO2)。
1.4.2 认知功能及执行功能 评估治疗前后两组患者认知功能及执行功能,采用的量表包括MMSE、MoCA,采用的测试包括画钟测验30分评分法(Clock Drawing Test 30,CDT30)、词语流畅性测试(Verbal Fluency Test,VFT)、数字广度测试(Digit Span Test,DST)及Stroop色词测试(Stroop Color-Word Test,SCWT)。
1.4.2.1 MMSE和MoCA MMSE包括5个条目,共30分,评分越高提示认知功能越好;MoCA包括8个条目,共30分,评分越高提示认知功能越好。
1.4.2.2 CDT30 请患者画一个钟面,将数字标在正确位置并将指针标于11点10分,评分越高提示患者认知功能越好[8]。
1.4.2.3 VFT VFT分为语义流畅性测试、语音流畅性测试、动作流畅性测试[9]。语义流畅性测试要求患者在1 min内尽量多、尽量快地列举出动物的名称(包括龙、凤凰等神话动物);语音流畅性测试要求患者在1 min内尽量多、尽量快地列举以“发”字开头的词语;动作流畅性测试要求患者在1 min内尽量多、尽量快地列举在某一地点(如厨房)可以发生的动作;如果受试者未到时间就停止,则鼓励其尽量想出更多的名称,可在测试过程中重复指导语,但测试时间不可延长。VAT评分=语义流畅性测试正确数评分+语音流畅性测试正确数评分+动作流畅性测试正确数评分,评分越高提示语言能力、语义记忆和执行功能越好。
1.4.2.4 DST DST分为顺背与倒背,顺背评估患者即刻记忆[10],倒背评估患者注意力与工作记忆[10-11]。读出一个2~9位的随机数字,按每秒1个数字的速度读出数字后,要求受试者顺背或倒背,若同样位数的两个数字均不能背出,即终止实验;实施时要求背诵的数字位数是依次增大的,且先顺背再倒背。顺背的数字从3位至9位,倒背的数字从2位至8位,DST评分=顺背评分+倒背评分,评分越高对应的能力越好。
1.4.2.5 SCWT 卡片A为词语任务,由4个汉字(红、黄、蓝、绿)随机排列组成,共50个字,要求尽量快而正确地读出,记录测试完成时间及正确阅读数;卡片B为颜色任务,由4种不同颜色(红、黄、蓝、绿)的圆点随机排列组成,共50个圆点,要求尽量快而正确地读出颜色名称,记录测试完成时间及正确阅读数;卡片C为色词任务,将上述4个汉字用4种不同颜色印刷,汉字和其印刷的颜色均随机排列,共50个字,要求尽量快而正确地读出字的颜色,而不是文字。反应干扰量(Stroop Interference Effects,SIE)包括耗时(完成每张卡片的耗时)和正确数(完成卡片正确阅读数),SIE耗时=卡片C耗时-卡片B耗时,SIE正确数=卡片C正确数-卡片B正确数,SIE越大则干扰抑制效能越低。卡片C耗时越长则执行功能越差,卡片C正确数越多则执行功能越好,SIE耗时越长、SIE正确数越多则执行功能越差[12]。
1.4.3 嗜睡程度 两组患者均于治疗前后采用ESS评估日间嗜睡程度,该量表包括坐着阅读时、看电视时、在公共场所坐着不动时(剧场或开会)、长时间坐车时中间不休息(超过1 h)、坐着与人谈话时、饭后休息时(未饮酒)、开车等红绿灯时、下午静卧休息时嗜睡情况,以0~3分计分,0分为从不,1分为很少,2分为有时,3分为经常,评分越高提示日间嗜睡程度越严重。
1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析,计数资料分析采用Fisher's确切概率法;计量资料以(±s)表示,先行方差齐性检验,方差齐时采用两独立样本t检验;试验组患者治疗前后比较采用配对t检验;MMSE、MoCA、CDT30、VFT、DST评分及 SCWT与 AHI、LSaO2、ESS评分的相关性分析前先进行正态性检验,服从正态分布时采用Pearson相关分析,不服从正态分布时采用Spearman秩相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 睡眠呼吸指标、认知功能评分及ESS评分 治疗前两组患者AHI、LSaO2及MMSE评分、MoCA评分、CDT30评分、VFT评分、DST顺背评分、DST倒背评分、SCWT-卡片C正确数、SCWT-卡片C耗时、SCWT-SIE正确数、SCWT-SIE耗时、ESS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后试验组患者MoCA评分、DST倒背评分高于对照组,ESS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者MMSE评分、CDT30评分、VFT评分、DST顺背评分、SCWT-卡片C正确数、SCWT-卡片C耗时、SCWT-SIE正确数、SCWT-SIE耗时比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后试验组患者AHI及ESS评分低于治疗前,LSaO2、MMSE评分、MoCA评分、CDT30评分、DST倒背评分高于对照组,SCWT-卡片C正确数、SCWT-SIE正确数多于治疗前,SCWT-卡片C耗时短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,见表2)。
2.2 相关性分析 相关性分析结果显示,CDT30评分与OSAHS并轻度认知障碍患者LSaO2呈正相关,SCWT-卡片C耗时与OSAHS并轻度认知障碍患者ESS评分呈正相关(P<0.05,见表 3)。
表3 认知及执行功能指标与OSAHS并轻度认知障碍患者睡眠呼吸指标、ESS评分的相关性分析Table 3 Correlations of index of cognitive and executive function with index of sleeping and breathing,ESS score in OSAHS patients complicated with mild cognitive impairment
近年来,OSAHS与认知功能之间的关系已成为研究热点之一,且大量研究已证实OSAHS患者总体认知能力、记忆力、注意力、执行功能以及抽象概念能力等减退,OSAHS可引起认知障碍[10-11,13-15],但也有研究认为OSAHS与认知障碍无关[16]。OSAHS引起认知障碍的可能原因如下:(1)呼吸暂停造成的缺血/缺氧可引起渗透性不平衡,导致细胞肿胀,严重时甚至发生细胞毒性水肿,最终使神经元变性、凋亡而导致认知障碍[17];(2)间歇性低氧可引起神经元轴突改变,造成脑白质结构改变,进而引起认知障碍[18];(3)低氧造成炎性反应,使小血管完整性遭到破坏,进而损伤脑组织结构和功能,最终引起认知障碍[19];(4)OSAHS患者夜间反复觉醒和睡眠片段化导致深睡眠和快速眼动周期睡眠减少,造成日间嗜睡和警觉性下降,从而影响认知功能[20]。
表2 两组患者治疗前后呼吸睡眠指标、认知及执行功能指标、ESS评分比较(±s)Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing,cognitive and executive function,ESS score between the two groups before and after treatment
表2 两组患者治疗前后呼吸睡眠指标、认知及执行功能指标、ESS评分比较(±s)Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing,cognitive and executive function,ESS score between the two groups before and after treatment
注:AHI=呼吸暂停低通气指数,LSaO2=最低血氧饱和度,MMSE=简易智能精神状态检查量表,MoCA=蒙特利尔认知评估量表,CDT30=画钟测验30分评分法,VFT=词语流畅性测试,DST=数字广度测试,SIE=反应干扰量,SCWT=Stroop色词测试,ESS=Epworth嗜睡量表;“-”表示无相关数据;与治疗前比较,aP<0.05
组别 例数 AHI(次/h) LSaO2(%) MMSE评分(分) MoCA评分(分)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 19 33.5±9.6 - 79.0±8.0 - 28.2±1.6 28.2±1.8 22.9±2.5 23.0±2.4试验组 20 41.2±15.0 4.0±1.5a 73.7±9.8 88.7±2.7a 28.2±1.5 28.8±1.0a 23.2±1.9 25.6±1.8a t值 1.895 - -1.860 - 0.084 1.362 0.355 3.960 P值 0.066 - 0.071 - 0.933 0.185 0.725 <0.01组别 CDT30评分(分) VFT评分(分) DST顺背评分(分) DST倒背评分(分) SCWT-卡片C正确数(个)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 26.11±4.7 26.6±3.6 35.8±8.1 36.1±7.7 4.8±0.9 4.7±0.9 2.0±0.8 2.1±0.7 45.0±3.8 44.5±4.2试验组 23.0±5.1 25.4±3.8a 36.7±8.9 37.5±9.2 5.0±1.2 5.1±1.3 2.5±1.0 3.2±0.9a 43.0±9.2 45.6±5.2a t值 -2.010 -1.036 0.334 0.512 0.326 1.046 1.763 4.197 -0.874 0.710 P值 0.052 0.307 0.740 0.612 0.746 0.303 0.086 <0.01 0.388 0.482组别 SCWT-卡片C耗时(s) SCWT-SIE正确数(个) SCWT-SIE耗时(s) ESS评分(分)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 86.5±23.0 89.3±24.8 -4.5±3.6 -4.9±3.9 45.8±21.6 49.8±23.1 12.6±4.5 13.3±3.7试验组 90.7±38.3 79.4±28.8a -5.6±7.0 -3.7±4.0a 45.9±28.6 40.0±21.0 11.4±4.6 4.8±2.7a t值 0.405 -1.143 -0.568 0.940 0.014 -1.385 -0.852 -8.280 P值 0.688 0.260 0.574 0.353 0.989 0.174 0.400 <0.01
PARRA等[21]研究认为,OSAHS是血管性认知障碍的危险因素之一,且执行功能障碍是血管性认知障碍的特点之一。王秋婷等[22]通过对OSAHS组和健康对照组进行注意力、记忆力和执行功能测试发现,OSAHS患者执行功能减退;国外很多学者也发现OSAHS患者执行功能减退[7,23-24],其可能原因主要包括以下几个方面:(1)前额叶皮质与执行功能有关,而前额叶皮质对睡眠片段化和低氧血症较敏感,因此可造成执行功能障碍[25];(2)OSAHS患者存在皮质下缺血,可引起执行功能障碍[26-27];(3)海马萎缩在某种程度上可导致执行功能障碍[11];(4)额叶环路完整性遭破坏会对执行功能障碍起到一定作用[13,28-29]。
本研究结果显示,治疗后试验组患者MoCA评分高于对照组,ESS评分低于对照组,提示CPAP能有效改善OSAHS并轻度认知障碍患者总体认知功能及日间嗜睡程度;分析其主要原因可能是认知功能与脑白质及脑灰质体积有关,而CPAP可逆转脑白质结构异常[10]和脑灰质萎缩[30],从而改善认知功能。O' DONOGHUE等[31]利用磁共振波谱研究发现,CPAP治疗后OSAHS患者认知功能变化与波谱学变化无关;DALMASES等[32]利用默认脑网络研究发现,CPAP治疗后OSAHS患者认知功能变化与脑网络连接性变化无关。笔者分析本研究结果与上述研究结果存在差异的原因可能与患者治疗依从性以及治疗时间不同有关。
本研究结果显示,治疗后试验组患者DST倒背评分高于对照组,提示CPAP治疗能有效改善OSAHS并轻度认知障碍患者注意力和工作记忆,而工作记忆属于执行功能的子域[4],因此其改善患者执行功能,相关作用机制分析可能如下:(1)CPAP治疗可改善患者夜间低氧,抑制海马和前额叶皮质区氧化应激和炎性反应,逆转相关脑组织萎缩,改善患者执行功能[30];(2)CPAP治疗可改善日间嗜睡,从而提高患者工作记忆,改善患者执行功能[33]。JOYEUX-FAURE等[14]研究发现,CPAP治疗6周并未改善OSAHS患者认知功能,可能是与OSAHS患者疾病严重程度相关,即重度与轻中度患者大脑在处理任务的方式上可能存在差异,而这一差异可能使重度患者能够使用事先存储的认知进程或招募认知补偿过程在认知表现受损前应对更大的损伤。本研究未对OSAHS严重程度进行分层。
本研究结果显示,OSAHS并轻度认知障碍患者CDT30评分与LSaO2呈正相关,SCWT-卡片C耗时与ESS评分呈正相关;提示OSAHS并轻度认知障碍患者执行功能与LSaO2呈正相关,与日间嗜睡呈负相关,与既往研究结果一致[23-24,33-34];但YILMAZ等[23]未发现执行功能与LSaO2有关,而JURÁDOGÁMEZ等[35]发现执行功能与疾病严重程度呈负相关,与日间嗜睡、LSaO2无关;因此目前关于执行功能与LSaO2、日间嗜睡及疾病严重程度的关系并未达成统一结论,笔者推测这可能与各研究样本量、纳入及排除标准、认知功能评估手段不同等有关。
综上所述,LSaO2、日间嗜睡与OSAHS并轻度认知障碍患者执行功能有关;短期CPAP治疗可有效改善OSAHS并轻度认知障碍患者日间嗜睡情况、总体认知功能、注意力和执行功能。本研究不足之处:(1)样本量较小;(2)周期较长,组间和组内均未做到同期对照比较,可能存在非同期对照偏倚;(3)主要评价指标是认知功能,但主观性较强,客观指标较少,且未能进一步分析认知功能改善的深层机制。因此,今后仍需扩大样本量进一步探讨CPAP治疗改善OSAHS患者认知功能的机制等。
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画钟测试30分评分法(Clock Drawing Test 30,CDT30)能较全面地反映认知功能,简单易行、准确性高且受文化程度影响较小,易被患者接受,因此详细介绍如下:要求患者画一钟表盘面并把表示时间的数字写在正确的位置,待患者画一个圆并填完数字后,再让患者画上分时针,把时间指到11点10分。评分标准分为三部分:(1)空间安排:所有数字在钟面圆圈内计3分,“12、3、6、9”分布对称计2分,数字无位置偏移或遗漏计3分,中央点位置计1分,钟面完整计1分;(2)数字安排:先画“12、3、6、9”计4分,增加其他数字点计4分,顺时针排列计1分,数字顺序正确计1分;(3)指针与时间:时针与分针计2分,时针指向计2分,分针指向计2分,分针比时针长计2分,时针与分针均有箭头计2分。CDT30总分30分,评分越高提示认知功能越好。