肝硬化患者血清CA125水平升高的相关因素分析

朱壹澎，卢高峰，孙趁意，刘霞，黄丽娜，吴嘉勋，李敏，杨姣姣，赵一品

肝硬化是消化科常见病、多发病，进入失代偿期后，易出现腹腔积液、消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症，病死率高。肝硬化患者细菌感染风险高，易导致系统性炎症，最终致器官衰竭，短期死亡的风险高。肝硬化进入失代偿期时，1年生存率降至50%［1］。CA125是由BAST等从卵巢上皮细胞癌抗原检测出，血清CA125水平作为诊断、治疗卵巢癌及疗效监测的标志物已经超过20年［2］。临床发现肝硬化患者血清 CA125水平升高［3］。KAYADIBI等［4］研究也显示肝硬化患者血清CA125水平升高，但引起其升高的相关因素尚不完全明确。本研究旨在探究影响肝硬化患者血清CA125水平升高的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年1月—2018年2月于郑州大学第二附属医院住院的肝硬化患者205例，其中男141例，女64例；乙型肝炎肝硬化139例，酒精性肝硬化34例，丙型肝炎肝硬化15例，自身免疫性肝硬化6例，不明原因肝硬化11例；行腹腔穿刺113例。患者临床资料均完整，无严重心肾疾病，均排除卵巢癌、输卵管癌、畸胎瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肺结核、结核性腹膜炎、肾病综合征、腹腔转移瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌及胃肠道肿瘤、舍格伦综合征等疾病。

1.2 分组方法

1.2.1 根据血清CA125水平分组 根据血清CA125水平分为CA125正常组39例（男24例，女15例）与CA125异常组166例（男117例，女49例）。患者均清晨空腹采集肘静脉血。试剂盒为罗氏Cobas原装试剂，仪器采用罗氏E601，采用电化学发光法检测血清CA125水平，参考范围：0～35.00 U/ml。

1.2.2 根据腹腔积液量分组 彩超检测腹腔积液量（右侧卧位脐部前后）。无腹腔积液组（n=52）：腹腔内未见液性暗区。少量腹腔积液组（n=40）：腹腔积液局限于肝肾隐窝或盆腔，腹腔积液深度径线值≤4 cm。中量腹腔积液组（n=51）：腹腔积液程度介于轻、重度之间，腹腔积液深度径线值＞4 ～＜8 cm。大量腹腔积液组（n=62）：大量腹腔积液弥漫分布于肝前、侧腹腔，腹腔积液深度径线值≥8 cm。

1.2.3 根据Child-Pugh分级分组 Child-Pugh A级组（5～6分）46例、Child-Pugh B级组（7～9分）87例、Child-Pugh C级组（≥10分）72例。

1.2.4 根据腹腔积液有核细胞计数分组 将113例行腹腔穿刺的患者分为腹腔积液有核细胞计数正常组65例，腹腔积液有核细胞计数升高组48例。腹腔有核细胞计数参考范围：＜250.00×106/L。

1.3 观察指标 （1）比较CA125异常组与CA125正常组的总胆红素、总胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、清蛋白、总蛋白、凝血酶原活动度、年龄、性别；（2）观察腹腔积液量与血清CA125水平的相关性；（3）观察Child-Pugh分级与血清CA125水平的相关性；（4）观察腹腔积液有核细胞计数与血清CA125水平的相关性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据处理分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；不符合正态分布计量资料以〔M（P25，P75）〕表示，两个独立样本组间比较采用Mann-Whitney U检验，多个独立样本组间比较采用Kruskal-Willis H检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CA125正常组与CA125异常组指标比较 CA125异常组总胆红素、总胆汁酸、AST高于CA125正常组，PT长于CA125正常组，清蛋白、总蛋白、凝血酶原活动度低于CA125正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组ALT、年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 各腹腔积液组血清CA125水平比较 各腹腔积液组血清CA125水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。无腹腔积液组血清CA125水平低于少量腹腔积液组、中量腹腔积液组、大量腹腔积液组，差异有统计学意义（P＜0.05）；少量腹腔积液组血清CA125水平低于中量腹腔积液组、大量腹腔积液组，差异有统计学意义（P＜0.05）；中量腹腔积液组与大量腹腔积液组血清CA125水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 各Child-Pugh分级组血清CA125水平比较 各Child-Pugh分级组血清CA125水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。Child-Pugh A级组血清CA125水平低于Child-Pugh B级组、Child-Pugh C级组，差异有统计学意义（P＜0.05）；Child-Pugh B级组血清CA125水平低于Child-Pugh C级组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 各腹腔积液有核细胞计数组血清CA125水平比较 腹腔积液有核细胞计数升高组有核细胞计数为〔491.00（350.00，872.25）〕×106/L， 血 清 CA125水平为〔565.4（237.7，901.7）〕U/ml；腹腔积液有核细胞数正常组有核细胞计数为〔138.00（88.00，161.50）〕×106/L，血清CA125水平为〔404.80（207.15，572.38）〕U/ml。腹腔积液有核细胞计数升高组血清CA125水平高于腹腔积液有核细胞计数正常组，差异有统计学意义（Z=-2.271，P=0.023）。

2.5 腹腔积液量、Child-Pugh分级、腹腔积液有核细胞计数与血清CA125水平的相关性分析 腹腔积液量与血清CA125水平相关（rs=0.730，P＜0.001）；Child-Pugh分级与血清CA125水平相关（rs=0.601，P＜0.001）；腹腔积液有核细胞计数与血清CA125水平呈正相关（rs=0.214，P=0.023，见图1）。

3 讨论

糖类抗原CA125是一种跨膜糖蛋白，位于染色体19p13.2区域，是MUC16的胞外片段，存在于各种胚胎体腔上皮来源的组织中，可在非黏液性上皮性卵巢癌中升高，早期作为卵巢癌的肿瘤标志物。随着研究的不断深入，发现其在生理条件如妊娠和月经，以及子宫肌瘤、子宫内膜移位、心力衰竭［5-6］、活动性肺结核［7］、肾病综合征［8］、硬皮病［9］等非肿瘤性疾病中均会有不同程度的升高。近年来，有研究发现肝硬化患者血清CA125水平有着不同程度的升高［10］，其相关因素尚不明确。本研究主要分析影响血清CA125在肝硬化中升高的多种因素。

表2 各腹腔积液组血清CA125水平比较〔M（P25，P75），U/ml〕Table 2 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by the volume of ascites

表3 各Child-Pugh分级组血清CA125水平比较〔M（P25，P75），U/ml〕Table 3 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

表1 CA125正常组与CA125异常组指标比较Table 1 Comparison of various indicators in serum normal and abnormal CA125 groups

图1 腹腔积液有核细胞计数与血清CA125水平关系散点图Figure 1 Scatter plot of ascitic nucleated cell count and serum CA125

QURESHI等［10］研究表明，血清CA125水平与腹腔积液量之间存在中度相关性（r=0.642，P＜0.001）。NUMMELA等［11］研究显示腹膜内导管以及腹部手术刺激腹膜可引起CA125水平升高。KALANTRI等［12］研究认为当炎症或机械刺激后引起腹膜分泌CA125，致其血清水平升高。本研究提示血清CA125水平与腹腔积液量相关，并且显示随着腹腔积液量增加而升高，可考虑与腹膜受刺激相关。CA125来源于腹膜间皮细胞，当腹腔积液量增加时，腹膜受到的张力增加，在张力刺激下腹膜间皮细胞释放CA125到腹腔积液中，然后以一定的比例被吸收入血引起血清CA125水平升高。另外SCHONIGER-HEKELE等［13］研究表明腹膜中巨噬细胞受刺激时能够合成肿瘤坏死因子，引起CA125相应升高。

陈海生等［14］研究提示肝硬化患者Child-Pugh A级组血清CA125水平低于Child-Pugh B级组、Child-Pugh C级组，而Child-Pugh B级组与Child-Pugh C级组相比较，无统计学差异。本研究结果显示，各Child-Pugh分级组血清CA125水平比较有差异。与前者研究相似但不完全相同，考虑与Child-Pugh分级由腹腔积液量及肝性脑病计算得出，此两项指标受主观影响较大有关。肝功能Child-Pugh分级是一种能够综合评价肝功能储备、肝实质损伤的常用工具［15］，随着级别升高，肝脏储备功能下降。本研究结果显示CA125异常组总胆红素、总胆汁酸、AST高于CA125正常组，PT长于CA125正常组，清蛋白、总蛋白、凝血酶原活动度低于CA125正常组，肝细胞受损时可引起胆红素升高、清蛋白降低、PT延长及凝血酶原活动度降低现象，因此可考虑血清CA125升高与肝实质损伤相关。血清CA125随着Child-Pugh分级的升高而升高考虑如下原因：（1）肝脏受损时可致雌激素的灭活能力下降，PAULER等［16］研究表明雌激素的改变可引起血清CA125水平发生变化。（2）肝硬化实质细胞受损时，正常肝脏结构被破坏，出现假小叶及再生结节，使肝脏对抗原的处理能力下降［17］，在体内的t1/2增加，CA125水平升高。（3）另一方面，肝硬化患者门静脉压力升高，引起血液回流受阻，渗出增加，有效循环血量减少，加之肝脏受损，CA125释放入血，循环血量减少，使进入血液的CA125排泄能力下降，引起CA125水平升高。但具体机制仍需要进一步探讨。

肝硬化患者因肝脏合成功能下降，清蛋白较低，同时因门静脉高压引起脾大，合并不同程度的白细胞计数降低。清蛋白及白细胞计数偏低引起机体抵抗力下降，加之腹腔积液可作为良好的细菌培养基，容易并发自发性腹膜炎。黄献球等［18］研究提示CA125是一种可以有效诊断细菌性腹膜炎的临床指标。此外KALAMBOKIS等［19］研究发现伴有自发性腹膜炎的肝硬化患者在无菌腹腔积液的情况下，其血清肿瘤坏死因子α和中性粒细胞计数高于不伴发自发性腹膜炎者。而肿瘤坏死因子α的释放可引起CA125相应升高［13］。本研究结果显示，腹腔积液有核细胞计数升高组血清CA125水平高于腹腔积液有核细胞计数正常组，腹腔积液有核细胞计数与CA125相关（rs=0.214，P=0.023），腹腔积液有核细胞计数是反应腹膜炎的一项指标，考虑CA125升高与炎症刺激腹膜间皮细胞，使CA125释放到浆膜腔液中并进入体循环有关，与国外研究结果一致［12］。但本研究显示腹腔积液有核细胞计数与CA125仅具有弱相关性，一方面考虑与样本量较少有关；另一方面，本研究为回顾性研究，考虑与既往腹腔积液标本送检不及时有关，有待于进一步扩大样本量进行前瞻性研究验证。

总之，血清CA125作为一项肿瘤标志物，影响其在肝硬化患者中升高的相关因素并不完全明确。本研究提示CA125升高与腹腔积液量、Child-Pugh分级及腹膜炎具有相关性，考虑此3种因素是导致血清CA125升高的因素，因此血清CA125可以协助判断腹腔积液量多少及指导利尿剂应用，判断肝功能损害的严重程度，判断腹膜炎发生可能性的一项参考指标。

本文价值及不足：

本文从多个角度出发研究影响肝硬化患者血清CA125水平升高的因素，腹腔积液量、Child-Pugh分级、腹腔积液有核细胞计数与血清CA125水平相关，有一定的临床价值。但本研究的样本量较少，且Child-Pugh分级中腹腔积液量受主观影响较大，因此期待能有更大样本量的前瞻性研究来进一步提供更充足的数据。

作者贡献：卢高峰进行文章的构思与设计；朱壹澎进行数据收集与整理、统计学处理，并撰写论文；朱壹澎、卢高峰、孙趁意、刘霞、黄丽娜、吴嘉勋、李敏、杨姣姣、赵一品进行结果的分析与解释；卢高峰负责论文的修订，负责文章的质量控制及审校；朱壹澎、卢高峰对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。