急诊经皮冠状动脉介入治疗的ST 段抬高型心肌梗死患者服用替格瑞洛与氯吡格雷出血风险比较

宋莉，谭晓红，赵汉军，刘臣，周鹏，谭宇，盛兆雪，李健楠，周金英，陈润真，颜红兵

替格瑞洛作为新型的P2Y12受体抑制剂，具有起效快、作用可逆、血小板抑制程度高、变异小等优点，已成为急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes， ACS）的一线用药。PLATO 研究[1]表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比显著降低了ACS 患者总体死亡、心肌梗死和支架血栓的风险，而没有增加严重出血的风险。以往多数评价抗血小板药物安全性和疗效的研究主要关注严重出血，而很少报道轻微出血事件。尽管在危及生命的缺血事件急性期，轻微出血往往不被重视。但研究发现，在长期的抗血小板治疗过程中，轻微出血可导致过早停药，影响生活质量，增加就医次数和再住院率，甚至因过早停药而引发血栓事件[2-3]。近年替格瑞洛在国内ACS 患者中的应用越来越广泛。本研究旨在比较行急诊经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention， PPCI）的ST 段 抬 高 型 心 肌梗 死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者院外长期服用替格瑞洛与氯吡格雷时的轻微出血风险。

1 资料与方法

研究对象：本研究为单中心前瞻性观察性研究。连续入选2017 年3 月至2018 年6 月期间共537 例STEMI 行PPCI 治疗的患者，剔除住院期间死亡9例和PPCI 失败8 例，其余520 例患者入选。

入选标准：（1）年龄≥18 岁；（2）符合STEMI 的诊断标准；（3）发病后24 h 内行PPCI 并成功；（4）存活出院并服用P2Y12受体抑制剂。

排除标准：包括禁忌使用P2Y12受体抑制剂和拒绝参加研究。根据出院时服用P2Y12受体抑制剂的种类分为替格瑞洛（90 mg，2 次/d）组（n=293）和氯吡格雷（75mg，1次/d）组（n=227）。

资料收集：本研究获阜外医院伦理委员会批准（审批号2017-866）。入选患者签署知情同意后，由经过统一培训的调查医生查阅电子病历收集资料。包括患者基本信息、病史、诊断、介入治疗、药物使用、出院医嘱等情况。病历信息经两次核对后录入数据库。

随访：出院后1 个月常规行门诊随访；出院后6个月进行电话随访。内容包括：（1）服用抗血小板药物情况；（2）出血情况，包括出血类型、部位及处理；（3）主要不良心血管事件（MACE）：包括心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中。所有提前停药和药物转换情况以及不良事件判断需经两名研究人员核对，达成一致后录人数据库。

出血定义：出血事件参照出血学术研究会（bleeding academic research consortium， BARC）出血定义[4]。本研究未收集4 型出血。轻微出血定义为BARC 1 型出血，严重出血定义为BARC 3 和5 型出血，有临床意义的出血定义为BARC 2、3 和5 型出血。

血小板功能检测：对1 个月随访时行血栓弹力图（thrombelastography，TEG）和VerifyNow 检测的患者分析二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的最大振幅（MAADP）和P2Y12反应单位（P2Y12reaction units， PRU）值。MAADP 治疗窗：MAADP 在31～47 mm 之间，安全性和疗效最佳；MAADP＜31 mm时易发生出血事件；MAADP＞47 mm 时易发生血栓事件。PRU 治疗窗：PRU 在85～208 之间，安全性和疗效最佳；PRU＜85 时易发生出血事件；PRU＞208 时易发生血栓事件[5]。

统计学方法：采用SPSS 25.0 统计软件。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t 检验；非正态分布则以中位数（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。所有显著性检验均为双侧，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较（表1）

在替格瑞洛组有PCI 病史和支架内再狭窄和（或）支架血栓病变的比例偏高。而氯吡格雷组年龄偏大、女性比例偏高、体重偏轻、有卒中病史的比例高、血红蛋白水平偏低、PRECISE-DAPT 评分偏高（提示基线出血风险偏高），差异均有统计学意义（P 均＜0.005）

与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组PPCI 术中和（或）术后使用糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂的比例偏高，而出院时联用的阿司匹林维持量偏低，两组比较差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。

表1 两组患者基线特征比较[例(%)]

2.2 两组患者6 个月随访出血事件和部位比较（表2）

仅有1 例（氯吡格雷组）患者在6 个月时失访。替格瑞洛组总体出血（35.2% vs 17.3%）和轻微出血（32.4% vs 13.3%）发生率均显著高于氯吡格雷组（P 均＜0.001），而两组间严重出血（1.0% vs 0.0%，P=0.261）和有临床意义的出血（2.7% vs 4.0%，P=0.427）发生率差异均无统计学意义。

两组均未发生颅内出血事件。替格瑞洛组常见的出血部位依次是：皮肤瘀斑（16.0%）、鼻出血（7.2%）和牙龈出血（7.2%）。氯吡格雷组常见的出血部位依次是：皮肤瘀斑（6.6%）、上消化道出血（3.5%）和牙龈出血（3.5%）。

两组MACE 比较：与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组MACE 发生率有降低的趋势（1.4% vs 4.0%），但差异未达到统计学意义（P=0.087）。

表2 两组患者6 个月随访出血事件和部位比较[例(%)]

2.3 两组患者血小板功能检测

1 个月随访时有327 例（替格瑞洛组189 例，氯吡格雷组138 例）患者完成了TEG 检测；60 例（替格瑞洛组32 例，氯吡格雷组28 例）完成了VerifyNow检测。

表3 显示，替格瑞洛组P2Y12抑制程度显著高于氯吡格雷组[MAADP， 22.5（13.5，32.0）mm vs 36.6（24.1，44.0）mm， P＜0.001；PRU， 18.5（8.0，41.5） vs 160.5（138.8，210.8），P＜0.001]。

治疗窗分布：替格瑞洛组MAADP＜31 mm（75.1% vs 34.8%）和PRU＜85（93.7% vs 14.3%）的比例均高于氯吡格雷组（P 均＜0.001）。而替格瑞洛组MAADP＞47 mm（2.6% vs 18.8%）和PRU＞208（0.0%vs 25.0%）的比例均低于氯吡格雷组 （P 均＜0.05）。

表3 两组患者血小板功能检测结果[例（%）]

探索性比较轻微出血与非出血患者的血小板功能检测结果（表4）：排除143 例患者（其中17 例BARC ≥2 级出血，1 例失访患者，125 例未参与检测），其余377 例患者（轻微出血者112 例，非出血者265 例）纳入分析。结果显示，轻微出血者的P2Y12抑制程度高于非出血者[MAADP， 25.4（12.9，34.0）mm vs 29.4（17.7，40.8）mm， P=0.004; PRU， 23.0（8.0，110.0） vs 150.0（38.5，196.0），P=0.003]。轻微出血者MAADP＜31 mm（68.9% vs 54.4%，P=0.018）和PRU＜85（72.7% vs 43.2%，P=0.028）的比例均高于非出血者。

表4 轻微出血者与非出血者的血小板功能检测结果比较[例(%)]

2.4 轻微出血的多因素Logistic 回归分析（表5）

将单因素分析中P＜0.2 的变量纳入多因素Logistic 回归分析。替格瑞洛治疗（OR=3.420，95%CI:1.910～6.124，P＜0.001）、女 性（OR=2.123，95%CI:1.142～3.937，P=0.017）和低体重（OR=0.979，95%CI: 0.959～0.999，P=0.043）是6 个月发生轻微出血的独立危险因素。

2.5 轻微出血对抗血小板治疗依从性的影响

总体上，6 个月时提前停用抗血小板药物的比例很低：10 例（1.9%）停用了P2Y12受体抑制剂，8 例（1.6%）停用了阿司匹林，4 例（0.8%）停用了两种抗血小板药物。与非出血者相比，轻微出血者没有增加双联抗血小板药物停药（0.7% vs 0.8%，P=1.000）、P2Y12受体抑制剂停药（1.4% vs 1.6%，P=1.000）和降级治疗（即替格瑞洛转换为氯吡格雷，4.8% vs 6.6%，P=0.326）以及阿司匹林停药（2.9% vs 4.1%，P=0.220）的比例，但是显著增加了阿司匹林（14.4% vs 5.4%，P=0.001）和P2Y12受体抑制剂（3.6% vs 0.5%，P=0.017）减量的比例。

表5 轻微出血的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

PCI 术后院内出血很可能受到手术因素尤其穿刺途径和围术期抗凝治疗的影响，因此本研究只关注与长期抗血小板治疗密切相关的院外出血事件。既往研究多采用TIMI 和GUSTO 出血标准或者针对特定试验制定的出血定义如PLATO 出血，主要关注严重出血。但在临床实践当中，PCI 术后轻微出血已成为不可忽视的常见并发症。本研究采用国际上公认的BARC 出血定义，重点关注BARC 1 型出血即轻微出血。

本研究中50%以上的患者出院时服用替格瑞洛，这些患者相对年轻，基线出血风险低，而支架血栓的风险更高，反映了真实世界的临床实践；服用替格瑞洛和氯吡格雷的患者6 个月出血事件均以BARC 1 型出血为主，前者轻微出血发生率近1/3，约为后者的2.5 倍。本研究中替格瑞洛组轻微出血发生率略低于国外报道[6]，分析可能是如下因素使出血率被低估：（1）基线出血风险相对较低；（2）联用的阿司匹林维持量偏低（平均79 mg，1 次/d）；（3）替格瑞洛组中大约6%的患者因非出血原因在6 个月之前已转换为氯吡格雷。因此，当校正患者基线特征后，替格瑞洛较之氯吡格雷与轻微出血的相关性更强（OR=3.420）。与既往研究结果一致，本研究发现女性和低体重也是轻微出血的独立预测因素。需要指出，本研究中两组患者的严重出血发生率均很低且无显著性差异，分析可能与样本例数偏少以及两组间基线出血风险不平衡有关。

尽管抗血小板治疗期间高血小板反应性与缺血事件的相关性已经确立，但血小板反应性与出血事件之间的关系尚不明确。近期观察性研究[7-8]提示，PCI 术后服用氯吡格雷期间的低血小板反应性增加了出血风险。本研究采用专家共识[5]中的治疗窗概念，发现替格瑞洛组处于低血小板反应性（MAADP＜31 mm 和PRU＜85）的患者比例要显著高于氯吡格雷组。进一步的探索性分析发现，轻微出血者的P2Y12抑制水平和低血小板反应率显著高于非出血者。遗憾的是，由于样本量的限制，本研究未能按照治疗组进行亚组分析。

在PEGASUS-TIMI 54试验中，服用替格瑞洛（90 mg，2 次/d）的患者在33 个月期间近20%因轻微出血和呼吸困难而终止服药[9]。而本研究中过早停用P2Y12受体抑制剂的比率很低（1.9%），除了随访时间相对较短以外，可能与出院前接受的良好患者教育和出院后的密切随访有关。尽管轻微出血没有导致过多的P2Y12受体抑制剂停药或降级治疗，但显著增加了阿司匹林和P2Y12受体抑制剂减量的比例。本研究的另外一项研究[10]亦显示，轻度出血是联合应用阿司匹林和替格瑞洛的冠心病患者阿司匹林减量的独立影响因素。该研究结果为日常临床实践中轻微出血对抗血小板治疗的影响提供了新的数据。然而此种减量调整方案对临床预后的影响尚不清楚。

药代动力学研究发现，东亚人与白人相比对替格瑞洛存在高反应，因此按西方数据和指南推荐的90 mg，2 次/d 的替格瑞洛维持量对国人可能剂量过高。另外，根据PLATO 研究的地域分析结果[11]，还需要进一步探讨与替格瑞洛联用的阿司匹林最佳剂量。体外研究[12]显示，单用强效P2Y12抑制剂也可有效抑制血小板血栓烷A2（TXA2）的合成。因此，有学者认为可以通过省去或者减少阿司匹林的剂量以进一步提高抗血小板治疗的安全性。然而，目前公布的GLOBAL LEADERS 试验[13]结果尚不支持PCI 术后患者单用替格瑞洛优于传统的双联抗血小板治疗方案。新近Beigel 等[14]公布的小规模随机对照试验结果亦提示，在ACS 背景下单纯抑制ADP途径可能达不到对于TXA2的足够抑制。因此，对于双联抗血小板药物不同组合时的最佳药物剂量还需要进一步的研究。

本研究存在一定局限性：除了非随机性、样本量中等和随访期中等以外，轻微出血事件和抗血小板药物依从数据多来自患者自评，存在一定程度的回忆偏倚。