以曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性乳腺癌双靶向治疗进展*

李信娟 综述 马虎 审校

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因是位于17号染色体长臂上的原癌基因，其过表达使肿瘤更易浸润、对化疗药物更易不敏感，导致预后较差。近年来，针对不同靶点的药物相继出现，并逐渐应用于临床。曲妥珠单抗（trastuzumab）作为首个治疗HER-2阳性乳腺癌的靶向药物，极大改善了患者的生存期。但相当一部分患者，即使使用靶向治疗，仍不能逃脱耐药及复发转移［1］。为进一步提高疗效及生存，开发了多种抗HER-2靶向药物，包括拉帕替尼（lapatinib）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab-emtansine）和来那替尼（neratinib）等，其单用或联合曲妥珠单抗，作为“抗HER-2双靶向”治疗方案正在临床试验中或已进入临床使用阶段。本文主要以曲妥珠单抗靶向治疗为基础，概述相关靶点及信号通路，并对双靶向治疗药物的研究进展进行综述。

1 针对HER家族的靶向药物联合

HER家族的酪氨酸激酶受体由位于细胞表面的4 种同源蛋白组成，其中HER-2 可与其HER 家族成员形成同源或异源二聚体，导致细胞内HER-2 激酶活化，从而诱导细胞增殖［2］，这种复杂的细胞级联反应也促进了抗HER-2 药物开发。部分HER 家族药物的主要治疗机制、作用位点及不良反应等见表1。

1.1 曲妥珠单抗联合抗HER-2的靶向药物

帕妥珠单抗是一种针对位于HER-2胞外区域的子区域Ⅱ子域的单克隆抗体。体外实验证实，在HER-2 阳性恶性肿瘤中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同互补作用［3-4］。NeoSphere临床试验显示，在新辅助治疗中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇组的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）远高于单靶向治疗组及单纯双靶向治疗组；单纯双靶向治疗组的安全性优于其他治疗组，提示双靶向治疗联合多西他赛在新辅助治疗中的重要地位［5］。TRYPHAENA 临床试验同样证实帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的pCR 结果令人满意，且安全性和耐受性良好［6］。在曲妥珠单抗治疗失败的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者中，CLEOPATRAⅢ期临床试验结果提示，帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西紫杉醇方案对患者的总体生存率有显著改善，且具有良好耐受性［7］。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗方案，在HER-2阳性乳腺癌中，无论早期的新辅助治疗，还是晚期的姑息解救治疗，均改善了患者的生存，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2019年）已推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌早期的新辅助治疗及晚期的一线治疗。

表1 HER家族相关靶向药物的主要作用机制、作用位点及不良反应

1.2 曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼为双靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具体药物治疗机制、作用位点及不良反应等见表1。临床前研究表明，拉帕替尼联合曲妥珠单抗具有协同作用［8］。但NeoALTTO临床试验显示，在新辅助治疗中，拉帕替尼联合曲妥珠单抗组虽可提高pCR率，与曲妥珠单抗组的3年无事件生存率（event-free survival，EFS）比较差异无统计学意义［9］。另外，CALGB 40601及NSABP protocol B-41两项Ⅲ期临床试验结果显示，pCR无显著性差异，但对CALGB 40601亚组分析发现，激素受体阴性患者的双靶向治疗组的pCR率较高［10-11］，可能与激素受体有关，对相应治疗的敏感性可能存在差异。临床试验证实，术后辅助治疗中的双靶向治疗组的无病生存期（disease-free survival，DFS）与单靶向治疗组比较无明显获益，且双靶向治疗组的腹泻、皮疹等发生率反而高于单靶向治疗组［12］，提示拉帕替尼联合曲妥珠单抗辅助治疗HER-2阳性乳腺癌并不能改善生存。但对于转移性乳腺癌，两项Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗组对提高生存期明显优于拉帕替尼的单靶向治疗组，两组的不良反应发生率相似［13-14］，为HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗提供了一种相对安全有效的选择。

来那替尼是一种不可逆的泛EGFR-TKI，在曲妥珠单抗标准治疗后的HER-2阳性乳腺癌中，ExteNET Ⅲ期临床试验经过长期随访证实，来那替尼具有延长辅助治疗的优势［15］。期待来那替尼其他方案可进一步降低HER-2阳性乳腺癌患者的复发转移风险。

阿法替尼是一种针对HER蛋白的高强效且不可逆的小分子TKI。临床前研究表明，阿法替尼可阻断HER家族异源二聚体的形成，但临床试验提示，联合阿法替尼的双靶向治疗组并未达到期望的主要终点，在相关治疗上暂无进一步进展［16］。

妥卡替尼（tucatinib）是口服型小分子TKI，具有对HER-2的高效选择性。体内研究证实，妥卡替尼联合化疗或联合曲妥珠单抗均有疗效［17］。临床数据显示，妥卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨方案有明显的抗肿瘤活性，同时不良反应可耐受，且含妥卡替尼的三药联合方案对乳腺癌脑转移患者也有效，提示妥卡替尼有可能成为HER-2阳性乳腺癌治疗的新选择［18］。

1.3 T-DM1联合帕妥珠单抗

T-DM1是曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂emtansine结合的偶联物，兼具抗HER-2靶向治疗与化疗的杀伤作用。KRISTINE Ⅲ期临床试验显示，HER-2阳性乳腺癌患者的早期新辅助治疗中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案的pCR率比T-DM1+帕妥珠单抗更高，但T-DM1+帕妥珠单抗方案的安全性更佳［19］，可能是与偶联于曲妥珠单抗上抑制微管形成的药物靶向于肿瘤细胞，缺乏整体抗肿瘤的效果有关，并有待于进一步研究。

2 其他联合治疗方案

除HER家族的联合治疗方案外，曲妥珠单抗可联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂、抗血管生成药物等靶向治疗HER-2阳性乳腺癌。部分PI3K/AKT/mTOR抑制剂、抗血管生成药物贝伐珠单抗药物的主要治疗机制、作用位点及不良反应等见表2。

2.1 曲妥珠单抗联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂

抗HER-2 靶向治疗的耐药机制之一，是PI3K/AKT/mTOR 通路的激活［20］。MK2206 是一种AKT 小分子变构抑制剂，研究显示MK2206 联合紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的患者耐受性佳，且临床疗效显著［21］，并期待后续的临床研究结果。

布帕尼西（buparlisib）是一种口服的泛PI3K抑制剂，在临床前研究中，联合抗HER-2药物具有协同抗肿瘤作用［20］。NeoPHOEBE Ⅱ期临床试验提示，虽然布帕尼西纳入新辅助治疗研究，但因其肝毒性而提前终止，且未明显改善患者的pCR，在HER-2阳性乳腺癌的早期治疗中，布帕尼西联合曲妥珠单抗的双靶向治疗方案不可行［22］。而更特异的第二代PI3K抑制剂alpelisib，Ⅰ期临床试验结果显示，联合T-DM1靶向治疗是可耐受，并且在曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌中有抗肿瘤活性［23］，期待相关临床研究进一步探索alpelisib的疗效及安全性。

2.2 曲妥珠单抗联合抗血管生成治疗

在HER-2阳性局部晚期乳腺癌患者中，贝伐单抗、曲妥珠单抗联合新辅助化疗的结果显示，贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗可以耐受，但pCR却与曲妥珠单抗联合化疗相似［24］。一项随机Ⅲ期临床试验评估贝伐单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛方案，作为HER-2阳性局部复发、转移性乳腺癌的一线治疗结果亦显示，贝伐单抗联合曲妥珠单抗双靶向治疗未显著改善患者的生存期［25］。对于HER-2阳性乳腺癌，尚需进一步探讨曲妥珠单抗靶向治疗联合抗血管生成治疗对获益人群的优化研究。

表2 其他相关靶向药物的主要作用机制、作用位点及不良反应

2.3 联合内分泌治疗

针对HER-2 阳性及ER 阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，NA-PHER-2临床试验结果显示，采用HER-2、RB1和ER抑制剂（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+帕博西尼+氟维司群）方案，27%乳腺癌患者的原发病灶及腋窝淋巴结达pCR，无严重不良反应发生，该联合方案可能具有协同作用，但因研究样本量小，且未将生存获益作为衡量标准，仍需进一步研究［26］。

2.4 联合免疫治疗

靶向治疗联合免疫治疗方法前景广阔，PANACEA 临床试验显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合曲妥珠单抗可用于治疗局部晚期或出现耐药的HER-2 阳性乳腺癌晚期患者，对于PD-L1 阳性并且高度间质淋巴细胞浸润的患者，疗效显著且安全［27］。期待更多的相关研究进行进一步探讨。

3 结语

HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗发展已向前迈进一大步。目前，推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗方案用于HER-2 阳性乳腺癌，推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼作为转移性HER-2阳性乳腺癌治疗方案之一。值得一提的是，中国自主研发的新一代HER-2 受体抑制剂吡咯替尼（pyrotinib），在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中有较好的抗肿瘤活性，且安全性较佳［28］。随着对乳腺癌生物学和耐药机制的不断研究，曲妥珠单抗联合抗PD-L1抗体、内分泌治疗及新型抗HER-2 药物（HER-2 酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗HER-3抗体、抗体-药物偶联物）等，将在临床试验中得到广泛的验证。