预防性锁上照射在高危局限期小细胞肺癌中的价值

关勇 崔永刚 袁智勇

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者占所有肺癌的10%～15%［1］。根据美国退伍军人研究院的定义［2］，约1/3 的SCLC 患者可归为局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCLC）。在过去的30年中，由于放疗等技术的进步，LS-SCLC 患者的生存期显著提高，包括同步放化疗的应用［3-4］、胸部放疗的早期介入［5-7］、放疗剂量的优化［8-9］以及预防性脑照射的使用［10-11］。

目前，胸部放疗靶区，尤其是锁上淋巴结区（supraclavicular lymph node，SCLN）是否需要照射，仍有争议。对于大多数放疗医师而言，诱导化疗前无锁上转移表现，在放疗时不常规进行预防性锁上照射（prophylactic supraclavicular irradiation，PSCI）。但一些研究［12-16］发现，如放疗靶区不包括锁骨上窝，SCLN区是非常常见的转移或复发部位。最近的一项研究［17］显示，预防性锁上照射后SCLN 的复发率非常低。另外，SCLN转移的预后显示：该区域受累与广泛期SCLC高度相关［12］。

因此，探讨是否应行PSCI是有必要的。尽管很多研究者支持应用受累野放疗，即仅照射病理学或影像学发现的阳性病灶及其周围区域。有研究发现对肺原发病灶均匀外放8 mm、阳性淋巴结外放15 mm，构成临床靶区，不照射未受累的纵隔或锁上淋巴结区，并认为其疗效与预防性照射者相当，但其研究对象是整体LS-SCLC队列，未对具有复发高危因素的患者分层分析［15-16］。理论上分层分析可确定获益于某种治疗的亚组，典型的是络氨酸激酶抑制剂可大幅提高表皮生长因子受体敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生存期，但对总体NSCLC的疗效有限［18］。

既往的队列研究［19］发现LS-SCLC患者放疗前纵隔2 区和（或）3 区淋巴结肿大与SCLN 转移显著相关。因此，本研究这两个纵隔淋巴结区的任一区淋巴结肿大为SCLN复发的高危因素。假设在高危LSSCLC患者中，PSCI可降低SCLN复发率，进而改善长期生存。本研究旨在探讨PSCI在高危LS-SCLC患者中的临床意义，从而为进一步研究奠定基础。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2006年7月至2011年7月天津医科大学肿瘤医院101例行同步放化疗的无SCLN受累的所有LS-SCLC 患者的临床资料。诊断均通过气管镜、经皮穿刺活检或淋巴结切检等病理学检查确定。分期检查包括胸部、颈部、上腹部及脑部的造影剂强化的计算机体层造影（computed tomography，CT）扫描及骨扫描，部分患者同时接受颈部及腹部的超声检查。根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期第6 版（2002年）对LSSCLC患者进行分期。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 化疗方案包括依托泊苷100mg/（m2·d）、d1～3天和顺铂70 mg/（m2·d）、d1，每3周静脉输注1次，共4～6个周期。

胸部放疗开始于3个周期化疗内。放疗模拟CT时，患者仰卧位，胸网固定，双手置头顶，吸气屏息，予静脉造影剂，扫描范围自乳突至第2腰椎，层厚5 mm。

根据诱导化疗前及模拟CT 影像，勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV），包括肿瘤原发病灶GTV原发病灶及转移淋巴结GTV淋巴结。GTV原发病灶在肺窗（窗位800 HU、窗宽1 600 HU）上勾画，GTV 淋巴结在纵隔窗（窗位40 HU、窗宽400 HU）上勾画。如淋巴结短径＞1 cm，则考虑为转移。

临床靶区（clinical target volumes，CTV）包括原发肿瘤的亚临床病灶及淋巴引流区，本研究还包括内靶区，即肺病灶的运动范围。GTV 原发病灶均匀外放8 mm构成亚临床病灶。根据胸部X线透视结果确定肺部肿瘤的运动范围。根据国际肺癌研究会淋巴结图谱［20］，纵隔和肺门淋巴结被分为10 个区。淋巴引流区包括同侧肺门、GTV 淋巴结所在纵隔淋巴结区及相邻区。

放疗医师对于是否行PSCI，有不同的理解。根据既往研究［19］，放疗前纵隔2 区和（或）3 区淋巴结肿大的LS-SCLC 患者被定义为SCLN 复发高危患者。部分放疗医师对高危患者行PSCI，即CTV 包括双侧锁上区，而其他医师未予患者PSCI。

计划靶区（planning target volumes，PTV）由CTV均匀外放摆位误差5 mm。PTV总量60 Gy，1次/d，每周5 次，每次2 Gy。三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）计划由Electa Precise治疗计划系统（瑞典Electa 公司）设计，如满足要求，则相应执行。肿瘤靶区包绕程度或正常重要器官躲避不理想，则应用Eclipse 治疗计划系统（美国Varian公司）设计调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）计划并执行。

对于获得完全缓解或部分缓解的患者，胸部放疗及化疗完成1个月后行脑预防照射，总量25 Gy，分10次完成。

1.2.2 随访 治疗完成后，第1年患者每2～3 个月行体检、血液检查、胸CT及颈、腹部超声检查，第2年起每3～6 个月检查。如怀疑骨或脑部转移，则随时行骨扫描或脑MRI检查。

本研究观察了不同危险组别的SCLN 复发率及肿瘤特异生存（cancer specific overall survival，CSS）。CSS定义为根治性治疗开始时间至因肿瘤死亡时间。

根据美国放射治疗肿瘤协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）晚期放射损伤分级标准，自放疗结束3个月至末次随访，评估患者肺、皮肤/皮下组织、脊髓、心脏、食管等器官的≥3级晚期放射性损伤。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。应用Kaplan-Meier法计算生存率，以对数秩检测评价生存率的差异。进行单因素及Cox 比例风险模型多因素分析，以确定生存结果与性别、年龄、原发病灶位置、病理、分期、SCLN复发风险、放疗技术、PSCI及SCLN复发情况等患者/肿瘤相关因素的关系。为分析SCLN复发高危患者情况，本研究不仅在整体队列中，也在SCLN 复发高危队列中进行单因素及多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

自2006年7月至2011年7月，队列分析包括101例患者，中位年龄57（18～78）岁，男性为76例，占75.2%。所有患者一般状态较好，放化疗开始时行为状态评分均≥80分。86例患者（85.1%）病理诊断为单纯SCLC。初诊时，未发现患者存在远处转移病灶。3/4以上的患者为Ⅲ期。患者及肿瘤相关信息见表1。42例（41.6%）患者有纵隔2区和（或）3区淋巴结肿大，根据既往研究，被定义为SCLN复发高危患者，占本队列的41.6%。所有患者接受4～6个周期依托泊苷、顺铂方案化疗（中位6 个周期）。82 例患者（81.2%）行3D-CRT，其他行IMRT。共13例患者接受了PSCI。所有患者的中位随访时间为29（9～141）个月，生存患者的中位随访时间为99（72～141）个月。1例患者治疗后失访。

2.2 锁上区复发

末次随访时，29 例患者（28.7%）出现SCLN 复发。59 例低危患者中8 例患者（13.6%）发生SCLN 复发。42 例高危患者中，21 例（50.0%）发生了SCLN 复发，复发者均未行PSCI。行PSCI 的10 例高危患者中，未出现SCLN 复发。低危患者、高危但未行PSCI患者及高危行PSCI患者的SCLN复发率曲线，有显著性差异（P＜0.001，图1A）。

2.3 生存情况

末次随访时，77例患者死亡，其中76例死于疾病进展，1例患者完成放化疗后死于急性心肌梗塞。生存23例患者无远处转移表现。1例患者失访，无法评估生存情况。59例低危患者、32例高危但未行PSCI患者及10例高危行PSCI 患者中，分别有40 例（67.8%）、30 例（93.8%）及6例（60%）死于肿瘤，5年CSS率分别为31.0%、15.8%及33.3%。不同组别的CSS曲线有显著性差异（P=0.018，图1B）。

本研究分析了有无SCLN复发情况的CSS。无SCLN复发者的5年CSS率为34.3%，而SCLN复发者则为6.9%（P=0.002，图2）。共10例患者发生3级肺部晚期放射性损伤，其中9例未行PSCI，1例行PSCI（P=0.778）。共5例患者发生3级皮肤/皮下组织晚期损伤，其中2例未行PSCI，3例行PSCI（P=0.010）。未观察到脊髓、心脏、食管等器官的≥3级晚期放射性损伤。

表1 患者临床特征

2.4 单因素和多因素分析

在整体队列中，单因素分析发现，分期晚及SCLN复发与CSS较差有关，多因素分析结果与此类似（表2）。

对于SCLN复发高危患者，单因素分析提示PSCI与CSS 较长有关，而SCLN 复发则降低CSS。多因素分析提示仅PSCI与CSS显著性相关（P=0.015，表2）。

图1 不同危险组别的SCLN复发概率及CSS

图2 有否SCLN复发患者的CSS

表2 101例整体队列与SCLN复发高危队列的单因素及多因素分析

3 讨论

大型前瞻性临床试验［4，8，21］及Meta分析［22-23］均显示胸部放疗在LS-SCLC同步放化疗中的重要作用。但关于放疗靶区范围，尤其是否需要包括锁上区，仍存在较大争议［24-25］。尽管目前PSCI不是标准治疗，但仍得到一些研究者的支持，其原因主要有两点。

1）如不行PSCI，SCLN复发率较高。一项Meta分析［13］发现，中位随访21个月后，8.3%（9/180）的患者出现锁上复发。一项Ⅱ期临床试验［26］显示，中位随访18个月后11%（3/27）的患者孤立性淋巴结复发，全部位于患侧锁上区。另一项前瞻性研究中，Hu等［16］在对生存患者中位随访29.5个月后，发现85例患者中5例（5.9%）出现射野外复发，且均位于未受放射的患侧SCLN区。本研究显示，对生存者中位随访长达99个月后，SCLN复发率高达28.7%。在高危组中，复发率更高达50%。一个原因是本研究随访期远长于其他研究，另一原因可能是队列中高危患者比例较高。

2）SCLN 复发与预后差显著相关。有研究［12］显示，SCLN 区受累者更易出现远处转移，致生存期较短。而Han 等［14］报道，SCLN 复发后的抢救性治疗效果不佳，患者多死于之后的远处转移。本研究也在多因素分析中发现了SCLN复发的不良预后作用。

考虑到SCLN 的高复发率及其预后重要性，探讨PSCI在LS-SCLC中的价值是有意义的。尽管其他一些研究［15］支持受累野放疗，并认为其与预防性淋巴结照射疗效相当，但本研究，对于SCLN 转移高危患者，即放疗前纵隔2 区和（或）3 区淋巴结肿大者［19］，PSCI可降低SCLN复发率，提高生存。

本研究与既往发现类似。如未行PSCI，高危患者的SCLN 复发率显著高于低危者，但行PSCI 后，SCLN 复发率明显下降，甚至低于低危患者。另外，SCLN 复发与CSS 短显著相关，与Urban、Xia、Han等［12-14］的结果类似。在Kaplan-Meier 分析中，高危患者行PSCI 后，CSS 曲线与低危患者的非常接近，而显著优于高危未行PSCI 者。PSCI 消除了潜在的SCLN复发，继而改善了生存。

多因素分析也表明，在整体队列中，SCLN复发分期均与预后显著相关，而在高危队列中，PSCI可明显改善CSS。印证了本研究的假设，即在整体LS-SCLC群体中，PSCI对预后的影响并不显著，但在高危患者中，其可发挥重要作用。

本研究为回顾性，存在着一定的偏倚，因此为使结论更可靠，未来应进行前瞻性随机对照试验。本研究行PSCI患者数较少，可能使结论可靠性不足，进一步需增大相应样本量。另外，本研究的放疗方案为1 次/d，而不是标准的2 次/d。但一些研究也证实［27-28］，如1次/d放疗的总剂量≥60 Gy，其总生存与总剂量45 Gy 的2 次/d 方案相当，这也是本研究合理性的基础。

综上，如不行PSCI，放疗前纵隔2 区和（或）3 区淋巴结肿大的LS-SCLC 患者很可能会有较高的SCLN复发率，且预后较差。行PSCI后，SCLN复发率显著下降，且CSS 明显升高。因此，PSCI 在放疗前纵隔2 区和（或）3 区淋巴结肿大的LS-SCLC 患者中很可能是必需的，可避免SCLN 复发，并可能提高生存率。然而，本研究为回顾性分析，需进一步行前瞻性临床试验验证。