CD30在外周T细胞淋巴瘤-非特指型中的表达与预后的相关研究

杨笋 张明智

外周T细胞淋巴瘤-非特指型（peripheral lymphoma T cell lymphoma，unspecified，PTCL-U）是一种需要排除间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）、血管免疫细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）等的外周T 细胞淋巴瘤（peripheral lymphoma T cell lymphoma，PTCL），为PTCL中最常见亚型，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的7%，在亚洲国家占NHL的15%～22%［1］。发病时多为晚期、无特征性的临床表现，通常为淋巴结增大及结外疾病（常见于脾脏、骨髓、皮肤），严重者可出现噬血细胞综合征，侵袭性强、预后差，5年生存率为25%～45%［2］。CD30 抗原是肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的跨膜糖蛋白，刺激后CD30对细胞生长和存活发挥较多作用，为目前临床上诊断霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和ALCL 重要的组织化学标记。2011年美国食品和药物监督管理局（FDA）根据临床试验数据批准CD30单抗brentuximab vedotin 用于HL 和ALCL，数据显示疗效较好［3］。CD30 在PTCL-U 表达的生物学意义逐渐被关注［4］。本研究通过回顾性分析CD30在PTCL-U中的差异及表达情况，分析CD30与临床生存预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2013年1月到2017年12月郑州大学第一附属医院初治的56 例PTCL-U 患者的病例资料。所有患者均行骨髓穿刺、浅表淋巴结超声、胸腹部CT和PET-CT等检查结果。

1.2 方法

1.2.1 标本获取 CD30为郑州大学第一附属医院病理科的常规诊疗在确诊时已完成，本研究对淋巴结活检或手术标本病理切片进行重新阅片，回顾每例患者免疫组织化学检测CD30 表达情况。CD30 产物表达于细胞膜及核旁点状阳性，显色均呈棕黄色，不着色为阴性，计数10 个具有代表性的高倍视野（×400），每个视野计100 个细胞，CD30 阳性细胞数/1 000个肿瘤细胞≥20%视为阳性。

1.2.2 诊断与疗效标准 所有患者均采用2008年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类标准经病理及免疫组织化学法诊断。疗效评估标准参考2015年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的NHL指南标准［5］。完全缓解（complete response，CR）及部分缓解（partial response，PR）患者占全部病例数的百分率称为客观缓解率（objective response rate，ORR）。

1.2.3 治疗方法 56 例患者中接受CHOP 方案治疗为28例，接受GDPT方案为28例。

1.2.4 随访 通过查阅病例及电话进行随访，时间截至2018年12月或患者死亡时间。随访内容包括总生存时间（overall survival，OS）、无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。OS定义为从确诊到患者死亡或末次随访的时间；PFS定义为从确诊开始到发生疾病进展、复发或死亡的末次随访时间。截至随访结束，56 例患者中33 例死亡，19 例生存，4 例失访，失访率为7.14%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。分类变量进行Chi-square 检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用Log-rank 检验；对影响生存的临床及病理指标进行单因素Logistic 回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

56例PTCL-U患者中男性35例、女性21例，男女比例为1.7∶1，中位年龄为60（16～76）岁；年龄≥60岁为27例（48.2%），临床分期Ⅰ期6例、Ⅱ期12例、Ⅲ期16 例、Ⅳ期22 例。38 例（67.9%）患者诊断时为晚期疾病，53 例（94.6%）患者存在淋巴结增大，结外病变数目≥2个部位12例（21.4%）病变，22例（39.3%）伴随B 症状，10 例（17.9%）存在骨髓浸润，ECOG 评分2 分10 例（17.9%）。实验室结果显示：LDH 水平升高29例（51.8%），β2-MG 升高24 例（42.9%），Ki-67≥80%为12 例（21.4%），EBER 阳性13 例（23.2%），EBER 阴性26例（46.4%），EBER未查17例（30.4%）。IPI/aaIPI评分中低-中危组（IPI评分0～2分或aaIPI评分0～1分）27 例（48.2%），中-高危组（IPI 评分3～5 分或aaIPI评分2～3分）29例（51.8%）；PIT中低-中危组（0～1 分）30 例（53.6%），中-高危组（2～4 分）26 例（46.4%）。在54 例可评估初治效果的病例中32 例（59.3%）初治有效，15例（27.8%）达CR。

2.2 CD30表达与各因素的关系

比较CD30 表达与患者临床特点、病理学指标及初治效果的关系（表1）。CD30 阳性表达在晚期患者、LDH水平升高、结外病变数目≥2个部位、中-高危患者更为多见（P＜0.05），CD30 阳性患者初治效果不佳（P=0.027）；在性别、年龄、B症状、体力状况、Ki-67（80%）、骨髓、β2-MG、EBER 方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 CD30表达与临床特点、病理学指标及初治效果的关系

2.3 CD30对PTCL-U预后的影响

56例患者的3、5年OS率分别为42.2%和20.4%，3、5年PFS率分别为32.1%和17.8%（图1）。CHOP与GDPT方案的患者3、5年OS及PFS比较，差异无统计学意义（OS：P=0.971，图2A；PFS：P=0.962，图2B）。根据CD30 表达情况，将56 例患者分为CD30 阳性组和CD30阴性组，CD30阳性20例，CD30阴性36例，阳性率为35.7%。3年OS 分别为16.5%和54.9%（P=0.001，图3A）。3年PFS 分别为11.2%和44.5%（P=0.016，图3B）。

图1 56例PTCL-U患者的OS和PFS

图2 CHOP与GDPT方案患者OS与PFS的比较

图3 CD30表达对PTCL-U患者OS与PFS的影响

2.4 PTCL-U患者的生存预后分析

对可能影响PTCL-U 患者生存的临床及病理因素进行单因素Logistic回归分析，PTCL-U患者的生存与临床分期、IPI/aaIPI 评分、PIT 及CD30 表达相关（P＜0.05，表2）。在单因素分析中对（P＜0.05）的变量进行Cox 回归模型多因素分析，分期及PIT 为影响患者OS的危险因素，IPI/aaIPI评分及CD30是否表达及对OS 的影响，差异无统计学意义；PIT 为影响PFS 的唯一危险因素（表3）。

表2 PTCL-U患者的单因素分析

表3 PTCL-U患者的多因素分析

3 讨论

PTCL-U 为一种需要排除特定PTCL 亚群、异质性强的成熟T 细胞淋巴瘤，目前尚无标准的化疗方案，生存预后不佳，本研究中患者3、5年OS 分别为42.2%和20.4%。PTCL-U 采用含蒽环类药物的治疗效果欠佳，既往报道对含吉西他滨的化疗方案反应较好［6］。本研究中CHOP 和GDPT 方案对患者的OS影响差异无统计学意义。本研究发现，患者诊断时均存在淋巴结肿大，中位年龄为60 岁，男性占优势，67.9%患者诊断时为晚期，易结外受累、51.8%患者LDH水平升高，与之前的研究相一致［7］，提示PTCL-U易转移、侵袭性强和肿瘤负荷高。骨髓受累比弥漫性大B 细胞淋巴瘤更为常见［8］，本研究中17.0%患者存在骨髓浸润，较既往研究20%～30%略低，可能与病例数较少相关。EBER 阳性占33.3%，使该病更具有侵袭性，Aneja 等［9］研究表明，在EB 病毒感染时，CD30在PTCL-U中表达较EB病毒未感染时更高。

CD30 为肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在人体正常条件下，通常不表达［10］。病理状态下在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中均可表达，阳性率可以提示肿瘤的恶性程度和炎症的活动［11-13］。CD30 在10%～20%B 淋巴恶性肿瘤和30%T 淋巴恶性肿瘤中表达，HL 和ALCL 为最常见的CD30 阳性恶性肿瘤。CD30单抗在HL和ALCL中疗效显著，CD30在PTCL-U中的表达情况及单抗能否为PTCL-U 患者带来获益为关注的热点。本研究发现，当Ki-67 为20%时，阳性患者20 例（35.7%）。与既往报道不一致，2016年Céline 等［14］分析141 例PTCL-U 患者，当Ki-67 为5%时，CD30 阳性率为58%；当Ki-67 为25%时，CD30 阳性率为32%。CD30 在PTCL-U 预后中的意义，报道较少。本研究中CD30 阳性组较阴性组预后更差，3年OS 分别为16.5%和54.9%，与2015年美国的报道相仿［15］，其通过对纳入的340 例PTCL-U 患者分析得出，CD30表达为预后不佳的危险因素。Bisig 等［16］研究表明，CD30 表达可能为有价值的标准，可以把PTCL-U 定义为两个不同的生物亚群CD30（+）和CD30（-）。BV为一种CD30抗体药物偶联物，在HL与ALCL中疗效显著，但在PTCL-U 中疗效欠佳［17］，可能与其阳性表达率偏低有关。

综上所述，PTCL-U为一种尚无标准治疗方案且预后较差的异质性疾病。CD30在PTCL-U中的阳性表达率偏低，CD30阳性患者预后较差。本研究的56例患者均来自同一所医院，存在样本地域的偏倚，CD30 是否能作为判断PTCL-U 预后的独立参数，亟需多中心、大样本的研究来验证。