氯吡格雷联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的系统评价

赵 娅，刘琼梅，李春晓

(1.河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000； 2.洛阳新区人民医院药剂科，河南 洛阳 471000)

目前，急性脑梗死是我国最常见的脑卒中类型，其患者数约占全部脑卒中患者数的60%～80%。针对错过溶栓时间窗的急性脑梗死患者，基层医师在诊疗中往往单独使用奥扎格雷或联合应用奥扎格雷与氯吡格雷抗血小板治疗。针对氯吡格雷与奥扎格雷联合应用的有效性，尚缺乏多中心、大样本研究支持。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，对氯吡格雷联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的临床疗效进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验。

1.1.2 研究对象：临床诊断为急性脑梗死的患者，经CT或磁共振成像确诊，未进行溶栓治疗；性别、年龄不限；糖尿病、高血压病等基础疾病不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者单独使用奥扎格雷治疗，观察组患者采用氯吡格雷联合奥扎格雷治疗。

1.1.4 结局指标：治疗总有效率、显效率、神经功能缺损量表(neurological deficit scale，NDS)评分、美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)、病残程度和血小板计数。

1.1.5 排除标准：半随机分组的研究；出现干扰或沾染的研究；相互对照研究；疗效标准不明确的研究；非治疗急性脑梗死的文献；综述类文献；抄袭及重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

检索Pubmed、Medline、中国知网、维普数据库和万方数据库等数据库，收集氯吡格雷联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的随机对照试验；以“奥扎格雷”“氯吡格雷”为中文检索词，或以“(Ozagrel OR OKY-046)AND(clopidogrel)”为英文逻辑运算结果，为提高检索率，采用自由词检索；检索期限为建库至2018年4月。

1.3 资料提取与方法学质量评价

采用阅读题目及摘要、通读全文等方法，严格按照纳入与排除标准筛选文献；对纳入文献进行资料的提取，包括第一作者、发表年份、观察组及对照组病例数、性别组成、平均年龄、干预措施、结局指标及结果数据等。参照Cochrane协作网推荐的随机对照试验的偏倚风险评估对纳入研究进行方法学质量评价，包括随机序列生成、分配隐藏、所有研究参与者和人员采用盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，二分类变量采用比值比(OR)和95%置信区间(CI)为统计指标进行计算，连续性变量采用均数差(MD)和95%CI进行计算。经异质性检验，各研究间具有同质性时(P>0.05)，采用固定效应模式合并分析；反之，各研究间有异质性时(P<0.05)，使用随机效应模式合并分析。绘制倒漏斗图，评估有无明显发表偏倚。同时，进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征

通过检索式，初检出相关外文文献0篇，中文文献89篇，其中，中国知网44篇，维普数据库21篇，万方数据库36篇；依据纳入与排除标准进行筛选，最终纳入13篇文献[1-13]，涉及1 203例患者，其中，观察组患者606例，对照组患者597例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①NIHSS评分；②NDS评分；③病残程度；④血小板计数

Note：①NIHSS score; ②NDS score; ③degree disability; ④platelet count

2.2 纳入文献的方法学质量评价

纳入的13篇文献[1-13]中，仅有1篇[5]提及采用随机数字表法进行随机分组，11篇文献[2-4，6-13 ]未提及具体的随机分组方法，另有1篇文献[1]未提及随机分组；所有文献的随机隐藏及盲法均不清楚，均未报告退出和失访，均不清楚是否选择性报告试验结果。纳入文献的方法学质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：11篇文献[ 2-5，7-13 ]报告了临床治疗的总有效率，经异质性检验，Chi2=7.48，自由度=10，P=0.68，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.92，95%CI=4.19～8.37，Z=10.07，P<0.000 01)，见图1。针对总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，图中的点是围绕各独立研究效应点估计效应真实值呈对称散开分布，提示发表偏倚较小，见图2。由此可见，与单用奥扎格雷比较，氯吡格雷联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的有效率更高。

表2 纳入文献的方法学质量评价Tab 2 Methodological quality assessment of the included literature

图1 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta analysis forest plot for comparison of total effective rate between two groups

图2 总有效率的倒漏斗图Fig 2 Funnel plot of total efficiency

2.3.2 NDS评分：7篇文献[5-9，11-13]报告了两组患者治疗前后的NDS评分，经异质性检验，Chi2=38.79，自由度=6，P<0.000 01，各研究间具有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者NDS评分明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-5.50，95%CI=-7.52～-3.48，Z=5.33，P<0.000 01)，见图3。可见，与单用奥扎格雷比较，氯吡格雷联合奥扎格雷治疗对患者神经功能的恢复更有效。由于纳入文献数<10篇，故默认存在发表偏倚，尚需更多研究进一步证实。

图3 两组患者治疗前后NDS评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta analysis forest plot for comparison of NDS score between two groups

图4 两组患者治疗前后NIHSS评分比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis forest plot for comparison of NIHSS score between two groups

2.3.3 NIHSS评分：3篇文献[1，4，12 ]报告了两组患者治疗前后的NIHSS评分，经异质性检验，Chi2=25.48，自由度=2，P<0.000 01，各研究间具有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的NIHSS评分明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.42，95%CI=-4.92～-1.91，Z=4.45，P<0.000 01)，见图4。可见，与单用奥扎格雷比较，氯吡格雷联合奥扎格雷治疗对患者神经功能的恢复更有效。由于纳入文献数<10篇，故默认存在发表偏倚，尚需更多研究进一步证实。

2.3.4 敏感性分析：对两组总有效率的比较，分别采用固定效应模型及随机效应模型，两种效应模型所得结果一致，说明该结果具有良好的稳定性。去除样本量<40例的研究后对显效率和总有效率再进行比较，结果显示，观察组患者的总有效率(OR合并=5.96，95%CI=4.12～8.63)、显效率(OR合并=2.97，95%CI=2.27～3.91)均明显优于对照组，与最初的结果相似，具有较好稳定性。

2.3.5 血小板计数：5篇文献[1，8-9，11，13 ]报告了两组患者治疗前后的血小板计数，经异质性检验，Chi2=0.34，自由度=4，P=0.99，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，两组患者血小板计数的差异无统计学意义(MD=-3.73，95%CI=-10.10～-2.65，Z=1.15，P=0.25)，见图5。可见，两种治疗方案在增加出血风险的问题上无明显差异。

图5 两组患者治疗前后血小板计数比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta analysis forest plot for comparison of platelet count between two groups

3 讨论

对于脑梗死急性期且错过了溶栓最佳时间的患者而言，抗血小板治疗可对脑梗死灶向缺血半暗带区扩展起到限制作用，可以改善梗死区血液供应，进而缩小梗死面积。氯吡格雷经过肝药酶CYP代谢为活性代谢产物2-氢-氯吡格雷，后者通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集[14]。奥扎格雷是一种血栓素A2合成酶抑制剂，通过抑制血栓素A2的产生及促进前列环素的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管的作用[15]。两者作用机制不同，可协同作用，达到抗血小板聚集的目的。

本系统评价结果显示，采用氯吡格雷联合奥扎格雷治疗的观察组患者的总有效率(OR=5.92，95%CI=4.19～8.37，Z=10.07，P<0.000 01)、NDS评分(MD=-5.50，95%CI=-7.52～-3.48，Z=5.33，P<0.000 01)及NIHSS评分(MD=-3.42，95%CI=-4.92～-1.91，Z=4.45，P<0.000 01)均明显优于对照组，差异均有统计学意义。由于各研究对不良反应的评价标准不同，未对两药联合应用的不良反应作出系统评价。

本研究的不足之处包括：纳入研究的13篇文献中，仅有1篇提及具体的随机化方法，11篇未提及随机化方法，另有1篇未提及随机分组；所有研究的分配隐藏、盲法及报道的完整性均不清楚，所纳入研究的方法学质量均较低。因此，本研究的结论尚需大样本、高质量的临床研究进一步证实。