氨基糖甙类抗生素治疗耳毒性研究

陈阳

【摘要】 氨基糖甙类抗生素的抗菌谱较广， 对革兰阴性需氧杆菌导致的感染具有显著效果， 但是该种药物易导致肾毒性和耳毒性， 从而限制药物的应用。因此， 本次研究对氨基糖甙类抗生素治疗耳毒性研究进行相关综述。

【关键词】 氨基糖甙类抗生素;革兰阴性需氧杆菌;耳毒性;肾毒性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.108

氨基糖甙类抗生素为治疗革兰阴性杆菌感染主要药物， 常见的具有奈替米星、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、链霉素等， 其具有注射无刺激性、药液稳定、水溶性好等优点， 但是多数患者使用后易发生毒性反应， 其主要包括神经肌肉阻滞作用、耳毒性、肾毒性， 尤其是耳毒性， 易导致人体发生永久性耳聋， 对人们健康造成严重影响[1]。因此， 本次研究对氨基糖甙类抗生素治疗耳毒性进行分析， 具体报告如下。

1 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素分子结构均具有多个氨基糖分子或者氨基环醇类， 为极性化合物， 易溶于水中， 人体胃肠道不易吸收， 一般需要注射进行给药， 氨基糖苷类抗生素能和细菌核糖体进行结合， 干扰人体细菌蛋白质合成过程， 为静止期杀菌剂， 为目前治疗革兰阴性需氧杆菌严重感染的常见药物。氨基糖苷类所有成员均能作用于细菌体内的核糖体， 抑制人體蛋白质的合成， 并破坏细菌细胞膜的完整性[2]。对各种革兰阴性需氧杆菌， 例如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属以及克雷伯杆菌属枸椽酸杆菌属具有强大抗菌活性;对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用[3-5]。

氨基糖甙类抗生素为治疗革兰阴性菌感染十分重要的药物， 在1944年发现链霉素应用在结核病中， 而1945年便有首例链霉素导致听力损害的研究报道。

2 耳毒性临床症状

氨基糖甙类抗生素的耳毒性主要表现在多个方面， 如：①耳蜗神经损害：常见于庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、西索米星等， 用药后发生毒性作用的药物排序分别为卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素和妥布霉素[2]。②前庭功能失调：常见于妥布霉素、卡那霉素、链霉素、庆大霉素等， 用药后发生毒性作用的顺序分别为卡那霉素、链霉素、庆大霉素和妥布霉素等[6， 7]。上述两种并发症并非绝对， 可能同一患者存在两种毒性作用。但根据临床研究显示， 奈替米星广泛应用于临床治疗中， 其具有较小的耳毒性， 且安全性十分高。在各大医院内实施血药浓度监测以及个体化给药等方式， 能够使耳毒性发生率明显降低[8]。

氨基糖甙类抗生素耳蜗损伤主要以耳鸣、耳饱满感和头晕等作为临床表现， 部分患者无典型特征[9]。部分患者高频听力减弱， 且继发性耳聋， 多数症状属于不可逆性。耳前庭损害以头痛和眩晕作为临床表现， 在进行急剧动作时可出现呕吐和恶心等症状， 严重者还可出现步态不稳、平衡失调等现象[10]。

氨基糖甙类耳毒性和体液中浓度密切相关， 其危险因素主要包括多种， 例如用药时间较长、每日用药量、累积药量、合用利尿剂、血药峰谷浓度。部分研究证实， 氨基糖甙类抗生素给药1次/d具有强大杀菌作用， 新型给药方式能使血药浓度降低， 减少在人体内耳淋巴液积累， 从而能降低药物耳毒性， 但不适用于部分患者中。

3 氨基糖甙类抗生素的使用注意事项

3. 1 耳毒性的发生和用药方式、用药剂量以及用药疗效密切相关 对于使用方法不合理、疗程较长和总剂量较大的氨基糖甙类抗生素易增加耳毒性发生率。通常情况下， 氨基糖甙类抗生素的使用疗程应在7～10 d以内， 若患者病情需要应增加治疗疗程， 应在治疗前进行电测听和前庭功能试验[11]。氨基糖甙类抗生素通常以1次/d的给药方式为主， 其给药方式相比2次/d的给药方式治疗效果更为明显。同时氨基糖甙类抗生素的杀菌率具有浓度依赖性， 第一次给药所出现的短暂高峰值可产生较为明显的杀菌作用， 且对于1次/d给药， 由于给药时间间隔较长， 药物能够有足够长的时间进行消除， 能够使药物的积累量明显减少， 进而使其毒性明显降低[12-14]。

3. 2 耳毒性的发生一般来说和人体肾功能具有密切关联 对于存在肾功能减退患者， 给予其氨基糖甙类抗生素治疗易增加耳毒性发生率[15]。据研究资料显示， 采用庆大霉素所致耳聋患者多数伴有肾功能损害情况[10]。由于氨基糖甙类抗生素在人体内不被代谢和灭活， 多数药物浓度经人体肾脏排出， 当人体肾功能明显下降时其血药浓度则具有升高现象， 导致药物在内耳淋巴液内蓄积， 使其对人体耳蜗和前庭毛细胞产生毒性作用[17]。但对于存在肾功能损害患者氨基糖甙类抗生素并非禁用， 应注意药物相关给药剂量， 在首次给药时应根据原剂量给予， 由此快速达到体内所需浓度， 而后期给药需根据患者肾功能损害程度对用药剂量进行调整， 对于有条件的医院， 需进行血药浓度测定， 给予患者个体化给药[18， 19]。

3. 3 耳毒性和年龄 婴儿以及胎儿的耳蜗和肾尚未完全发育成熟， 对氨基糖甙类抗生素的敏感性较高， 同时儿童对于耳毒性早期症状无法正确表达[20]， 而老年人自身肾细胞发生萎缩、药物排泄减慢、肾小球滤过率显著下降， 因此对于氨基糖甙类抗生素， 婴幼儿、老年人应避免使用[21]。

4 小结

部分患者采用氨基糖甙类抗生素后易发生毒性反应， 从而导致药物应用受到限制， 而及时监测和合理用药能预防毒性反应发生， 降低不良反应。目前国内外学者正在研究低毒、高效的氨基糖甙类抗生素， 例如达地米星， 其具有较低的毒性， 能预防人体发生毒性反应， 目前正在进一步研究中。

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[收稿日期：2018-11-23]