慢性肾脏病患者血清尿酸水平与全因死亡率的关系分析

张运强?李敏佳?刘红勇?刘子锋?李胜荣?廖志波?刘迅

【摘要】目的 分析慢性肾脏病（CKD）患者的血清尿酸水平，探讨血清尿酸与CKD患者全因死亡率的关系。方法 选择1016例CKD住院患者，記录其人口学特征、合并症、BMI和实验室检查数据，根据血清尿酸水平四分位数将患者分为Q1 ～ Q4组，比较不同尿酸水平CKD患者的临床特征。同时收集患者全因死亡事件及死亡时间，利用Cox比例风险回归模型评估血清尿酸水平与全因死亡率之间的关系。结果 1016例CKD患者的血清尿酸为（404±138）μmol/L。对1016例患者随访（42.9±19.7）月，死亡91例。根据血清尿酸水平四分位数将患者分为Q1组（488 ～ 710 μmol/L）、 Q2组（393 ～ 487 μmol/L）、Q3组（306 ～ 392 μmol/L）、 Q4组（91 ～ 305 μmol/L），每组各254例。4组中，Q1组白蛋白、HDL-C、血红蛋白、估算肾小球滤过率及CKD1期者比例较低，其血钾、血磷、血清尿酸、血清前白蛋白较高，与其他3组比较差异均有统计学意义（P < 0.05或0.008）。Cox比例风险回归模型分析中模型6的C指数最高，其结果示CKD患者的血清尿酸水平与全因死亡率无关（P > 0.05）。结论 CKD患者血清尿酸水平与全因死亡率可能无关。

【关键词】尿酸;慢性肾脏病;全因死亡率

Analysis of relationship between serum uric acid level and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease Zhang Yunqiang， Li Minjia， Liu Hongyong， Liu Zifeng， Li Shengrong， Liao Zhibo， Liu Xun. Department of Nephropathy， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Yuedong Hospital， Meizhou 514700， China

Corresponding author， Liu Xun， E-mail： naturestyle@ 163. com

【Abstract】Objective To measure the serum uric acid level and investigate the relationship between the serum uric acid level and all-cause mortality in patients with chronic kidney disease （CKD）. Methods A total of 1016 CKD patients admitted to our hospital were recruited in this study. Demographic characteristics， complications， body mass index （BMI） and laboratory test data were recorded. All patients were divided into Q1-Q4 groups according to the quartile of serum uric acid level. Clinical characteristics were statistically compared among four groups. All-cause mortality events and time were collected. The relationship between the serum uric acid level and all-cause mortality was analyzed by using the Cox proportional hazards regression model.  Results The serum uric acid level of 1016 CKD patients was measured as （404±138） μmol/L. The mean follow-up time was （42.9±19.7） months and 91 cases died during follow-up. According to the quartile of serum uric acid level， all patients were assigned into the Q1 （488-710 μmol/L）， Q2 （393-487 μmol/L）， Q3 （306-392 μmol/L） and Q4 （91-305 μmol/L） groups. In the Q1 group， the HDL-C， hemoglobin， eGFR and the proportion of patients with stage I CKD were significantly lower， whereas the blood potassium， blood phosphorus， serum uric acid and serum prealbumin levels were remarkably higher compared with those in the other three groups （all P < 0.05 or 0.008）. Cox proportional hazard regression models demonstrated that the C-index in model 6 was the highest. The serum uric acid level was not significantly correlated with the all-cause mortality in CKD patients （P > 0.05）.  Conclusion The serum uric acid level is probably not associated with the all-cause mortality in patients with CKD.

【Key words】Uric acid;Chronic kidney disease;All-cause mortality

慢性肾脏病（CKD）的患病率约为8% ～ 16%，预计2020年全球CKD患者超过380万例，CKD已成为全球性的公共卫生问题[1]。流行病学调查显示，CKD患者高尿酸血症的患病率为33% ～ 50%，随着估算肾小球滤过率（eGFR）的降低，其患病率进一步上升[2]。高尿酸血症引起肾损伤机制为：诱发氧化应激及炎症反应，激活肾素-血管紧张素系统，抑制一氧化氮合酶[3]。有研究显示，血清尿酸水平可预测死亡风险[4]。Hsu等（2004年）的研究显示，较高水平尿酸与较低水平尿酸均增加死亡风险（J型关系），相关研究的终点事件为终末期肾脏病（ESRD）、全因或心血管疾病（CVD）死亡。有关血清尿酸水平升高或降低是否为CKD患者全因死亡的危险因素，现有研究证据尚不充分。为此，本研究评估了CKD患者血清尿酸水平与全因死亡率的关系，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选择2009年1月至2016年7月我院收治的CKD患者，纳入标准：①年龄> 18岁;②符合CKD诊断标准;③临床资料完整，其中包含核素肾动态显像检查结果。排除标准：已开始肾脏替代治疗或有使用降尿酸药物者。共纳入1016例CKD患者。本研究已获得中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准。2011年7月25日后入组的患者均书面签署了知情同意书;在此前入组的患者，课题组通过电话或者信件与患者或其家属取得联系获得知情同意，并经医学伦理委员会的伦理审查批准豁免。

二、研究方法

纳入变量包括：人口学特征（年龄、性别），合并症（糖尿病、心血管疾病），BMI，是否全因死亡（随访截至2017年12月31日，随访期间各种原因导致的总死亡）及死亡时间，实验室检查营养学指标（血清前白蛋白、血清白蛋白），其他实验室数据[血红蛋白、血钾、血钙、血磷、血碳酸氢根（HCO3-）、空腹血糖、血尿素氮、血清尿酸、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、尿蛋白]和eGFR。其中eGFR由中山大学附属第三医院发射型计算机断层扫描（ECT）检查室测得，BMI计算公式为体质量（kg）/身高（m）2，实验室检查数据由中山大学附属第三医院临床实验室测得，既往病史由病历中获得。根据血清尿酸水平四分位数将患者分为Q1组 ～ Q4组，比较不同尿酸水平CKD患者的临床特征。

三、统计学处理

采用R3.2.5分析数据，正态分布连续型变量以表示，组间比较采用单因素方差分析，非正态分布连续型变量以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验;分类数据以例（%）表示，有序分类资料组间比较使用秩和检验，无序分类资料组间比较使用χ2检验。Cox比例风险回归模型用于评估血清尿酸水平四分位数与全因死亡率发生率之间的关系。根据既往经验，CKD患者随着eGFR的变化，通常会出现蛋白尿指标、营养指标、肾功能指标的异常，为了排除上述因素同时对死亡率的影响，分6组进行协变量分析。其中模型1为未经校正，模型2校正年龄、性别、BMI、eGFR，模型3校正年龄、性别、营养指标（BMI、血清白蛋白、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、血红蛋白、血清前白蛋白），模型4校正年龄、性别、肾功能相关指标（血钾、HCO3-、血钙、血磷、血清肌酐、血尿素氮），模型5校正年龄、性别、尿蛋白，模型6校正上述所有因素;C指数越高，模型预测能力越好。α= 0.05，4组间非正态分布连续型变量及分类数据组间两两比较以P < 0.008为差异有统计学意义。

结果

一、1016例CKD患者基本情况分析

纳入研究CKD患者的年龄为（56.7±15.1）岁，男568例（55.9%）、女448例（44.1%），合并糖尿病632例（62.2%），eGFR（65.4±38.4）ml/（min·1.73m2），血清尿酸（404±138）μmol/L。对1016例CKD患者随访（42.9±19.7）个月，死亡91例。

二、不同尿酸水平的CKD患者临床特征比较

根据血清尿酸水平四分位数将患者分为Q1组（488 ～ 710 μmol/L）、 Q2组（393 ～ 487 μmol/L）、Q3组（306 ～ 392 μmol/L）、 Q4组（91 ～ 305 μmol/L），每组各254例。不同尿酸水平的CKD患者性别构成、BMI、血清白蛋白、血钾、HCO3-、血钙、血磷、空腹血糖、血尿素氮、糖尿病者比例、尿蛋白定性、血清尿酸、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、血清前白蛋白、eGFR、CKD1期者比例比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。4组中，Q1组白蛋白、HDL-C、血红蛋白、eGFR及CKD1期者比例较低，其血钾、血磷、血清尿酸、血清前白蛋白较高，与其他3组比较差异均有统计学意义（P均< 0.05或0.008）。Q4组男性、糖尿病者比例、空腹血糖较高、BMI较低，与其他3组比较差异均有统计学意义（P均< 0.05或0.008），見表1。

三、 CKD患者血清尿酸水平对全因死亡率的Cox比例风险回归模型分析结果

未经过校正的模型1显示，CKD患者的血清尿酸水平下降可降低CKD患者的全因死亡率（P均< 0.05）。校正年龄、性别、eGFR的模型2与校正年龄、性别、营养指标的模型3均显示，CKD患者的血清尿酸水平与CKD患者的全因死亡率无关（P均> 0.05）。校正年龄、性别、肾功能相关指标的模型4与校正年龄、性别、蛋白尿的模型5均显示，CKD患者的低尿酸水平与全因死亡率有关（P均< 0.01）。校正前述全部因素的模型6显示，CKD患者的血清尿酸水平与CKD患者的全因死亡率无关（P > 0.05）。其中模型6的C指数最高，其预测能力最好，见表2。

讨论

现有关于血清尿酸对CKD患者预后影响的研究中，有研究显示血清尿酸水平下降对CKD的进展有保护作用[5]。亦有研究显示，血清尿酸水平与CKD患者进展至ESRD无关[6-7]。另有研究显示，高尿酸血症可能对CKD患者有保护作用，高尿酸血症可能被认为是CKD患者营养良好的标志，从而能降低病死率[8]。对于通过降低血清尿酸的治疗能否减少CKD患者全因死亡率，尚无定论。尚未有大规模的临床试验指明血清尿酸应该控制在什么水平，部分研究显示，从延缓CKD进展至ESRD方面，建议控制尿酸低于386 μmol/L[9]。

CKD患者多合并蛋白尿，随着eGFR的下降，机体代谢废物清除受阻，继而出现血清尿酸、营养指标、肾功能指标异常，血清尿酸水平的变化，可能是eGFR下降的结果，随着eGFR的下降，CKD患者的病死率进一步上升。本研究显示，不同尿酸水平的CKD患者性别构成、BMI、血清白蛋白、血钾、HCO3-、血钙、血磷、空腹血糖、血尿素氮、血清尿酸、糖尿病者比例、尿蛋白定性、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、血清前蛋白、eGFR、CKD1期者比例比较差异均有统计学意义。本研究还显示，低尿酸水平可能导致CKD患者全因死亡率增加，但在校正营养指标、蛋白尿、肾功能指标、eGFR等因素后，血清尿酸水平与CKD患者全因死亡率无关，与既往研究有所不同。这可能是由于本研究纳入所有分期的CKD患者，并非局限于血液透析患者，而不同血清尿酸水平患者间的性别构成、營养指标、肾功能指标及尿蛋白水平也有所不同。CKD患者其他因素对全因死亡率的影响可能较血清尿酸水平更大。此外，本研究为回顾性队列研究，且样本量不够多，不一定能够反映实际情况，下一步将开展大规模的随机对照试验，并且增加调节血清尿酸水平的治疗措施，以期更加客观、全面评价血清尿酸水平和CKD患者全因死亡率的关系。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-06-29）

（本文编辑：林燕薇）