呼出气一氧化氮在门诊慢性咳嗽诊治中的意义

李远鹏　李天林　陈亮　黄馨莹　许东平

【摘要】 目的：分析呼出氣一氧化氮（FeNO）在门诊慢性咳嗽诊治中的临床意义。方法：回顾性分析2017年10-12月就诊厦门长庚医院呼吸内科门诊的慢性咳嗽患者88例。58例首诊即常规行FeNO在内的相关检查为试验组，其中36例（62%）患者FeNO增高，给予包含吸入糖皮质激素（ICS）在内的综合治疗;另外30例对照组患者根据咳嗽及伴随症状予经验性治疗，如1周后病情缓解不佳，根据病情特点选择做胸片、肺功能、FeNO、24 h双通道食管pH测定、皮肤过敏原点刺试验等相关检查，根据检查结果进一步治疗。计算并对比两组患者1周咳嗽好转率和不同时间点咳嗽严重度评分。结果：本研究中共诊断88例慢性咳嗽患者，58例试验组患者中36例（62%）FeNO增高，最终确诊咳嗽变异型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒细胞支气管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上气道咳嗽综合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）;予吸入ICS、支气管扩张剂、抗组胺、制酸、促胃动力等单个或联合治疗方案;D0、D7、D14咳嗽严重度评分分别为（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好转率81%;对照组最终诊断CVA 10例，EB 7例，GERC 4例，UACS 5例，其他原因咳嗽4例;治疗前后D0、D7、D14咳嗽严重度评分分别为（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好转率60%，与试验组比较，D7、D14咳嗽严重度评分及1周好转率差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：对门诊慢性咳嗽患者行FeNO检查有助于慢性咳嗽的诊断，对FeNO增高患者使用ICS可能带来更快临床缓解。

【关键词】 呼出气一氧化氮; 慢性咳嗽; 吸入糖皮质激素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.004 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）05-000-03

Clinical Significance of Fractional Exhaled Nitric Oxide Detection in the Diagnosis and Treatment of Chronic Cough in Outpatient Clinic/LI Yuanpeng，LI Tianlin，CHEN Liang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（5）：-11

【Abstract】 Objective：To analyze the fractional exhaled nitric oxide（FeNO） detection in the diagnosis and treatment of chronic cough in outpatient clinic.Method：A total of 88 patients with persistent cough lasting who visited our hospital from October to December 2017 were enrolled in this study.Fifty-eight patients in the experimental group received routine examination including FeNO at the first visit.Among them，36 cases（62%） had elevated FeNO and received comprehensive treatment including inhaled corticosteroids（ICS）.Thirty patients in the control group were treated empirically，such as poor remission after one week.Chest X-ray，lung function，FeNO，24 hours pH monitoring of esophagus and other related examinations were selected according to the characteristics of the disease，and further treatment based on the results of the examination.1 weeks rate of improvement and cough score were analyzed.Result：In this study，88 cases were diagnosed with chronic cough.In the experimental group 36 cases（62%） of FeNO increased，including 22 cases（38%） of CVA，16 cases（28%） of EB，8 cases（14%） of GERC，6 cases（10%） of UACS and 6 cases of other causes（10%）.After treatment，the experimental group cough score were （4.19±0.75） at D0，（2.44±0.56） at D7 and （1.72±0.45） at D14，1 weeks rate of improvement was 81%.The control group including 4 cases of GERC，5 cases of UACS，10 cases of CVA，7 cases of EB and 4 cases of other causes.The cough score were （4.06±0.64） at D0（vs experimental group，P>0.05），（3.17±0.75） at D7（vs experimental group，P<0.05），（2.13±0.35） at D14（vs experimental group，P<0.05），1 weeks rate of improvement was 60%（vs experimental group，P<0.05）.

Conclusion：FeNO level detection for outpatients with chronic cough is helpful for diagnosis，and those patients treatment with ICS can bring faster clinical remission.

【Key words】 Exhaled nitric oxide; Chronic cough; ICS

First-authors address：Xiamen Changgung Hospital，Xiamen 361028，China

咳嗽作为呼吸系统常见的临床症状，也是机体重要的神经反射，具有避免异物误吸及清除气道过多分泌物的作用，其功能损伤或敏感性异常则导致频繁剧烈的咳嗽进而对机体造成侵害，干扰正常的日常生活。目前临床依据咳嗽时间的长短区分为急性、亚急性和慢性咳嗽。急性咳嗽短于3周，3～8周者为亚急性咳嗽，慢性咳嗽时间超过8周。其中咳嗽时间超过8周，无其他临床症状及胸部影像学检查无明显异常者称慢性咳嗽。病因以上气道咳嗽综合征（UACS）、咳嗽变异性哮喘（CVA）和胃食管反流性咳嗽（GERC）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）为多见，占门诊咳嗽的大部分[1-2]。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是一种迅速、精确、无创伤气道炎症的检测措施[3-4]，本文旨在探讨其在门诊慢性咳嗽患者诊治过程中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年10-12月在厦门长庚医院呼吸内科门诊看诊的慢性咳嗽患者88例，其中男39例，女49例，年龄22～65岁，具有咳嗽持续超过8周以上，伴或不伴咳痰、胸闷、反酸、胃灼热、腹胀、鼻塞、流涕，胸部X线或胸部CT检查未发现明显异常并排除近期（4周）服用糖皮质激素、鼻炎急性发作、服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物、嗜烟患者。

1.2 方法

1.2.1 分组 88例慢性咳嗽患者中58例首诊即行包括FeNO在内的相关检查为试验组;30例慢性咳嗽首诊根据临床症状经验性治疗的为对照组。

1.2.2 FeNO检测 使用无锡尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析仪，依据文献[4-5]推荐进行操作及评估检查结果，采用单次呼气法，呼气流速控制在（50±5）ml/s，口呼气压力控制在10～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），计量单位为ppb（1 ppb=1 μl/m3=10-9），FeNO<25 ppb为未增高，25～50 ppb为轻度增高，>50 ppb为显著增高。

1.2.3 肺功能检测 采用美国森迪斯（SENSORMEDICS-vmaxencore 229）全自动人体体积描计仪和意大利（MIR-SpiroLAB III）肺功能仪测定基础肺功能，依据咳嗽病情及肺功能情况行支气管舒张和/或激发试验，吸入支气管扩张剂后FEV1增加较基础值≥12%且绝对值≥200 ml为支气管舒张试验阳性。依照两浓度九步法（2 concentration，9 step）吸入组胺进行支气管激发试验，当FEV1减少20%基础值或者FEV1减少20%基础值所需要的组胺最低累积剂量（PD20-FEV1）≤7.8 μmol为激发试验阳性。

1.2.4 24 h双通道食管pH测定 采用便携式（荷兰MMS-OrionII）动态胃食管pH监测仪。患者检查前3 d停用抑酸剂及胃肠动力药物、空腹6 h、取坐位，将两个pH电极分别经鼻孔置入食管下端括约肌（lower esophageal sphincter，LES）上5 cm和20 cm处。检查时禁止食用pH<5的酸性食物、饮料、咖啡及吸烟等;需要记录进食、平卧开始及结束时间;如感胃灼热、胸痛、恶心、呕吐不适则须按记录仪上的记事键标识。监测24 h后终止记录，取出电极，将采集到的信号输入计算机进行数据分析并计算pH<4百分比时间（%）、pH<4总时间、pH<4持续5 min以上的次数及DeMeester积分，DeMeester评分≥14.72，和/或SAP≥75%认定存在胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）[6]。

1.2.5 咳嗽严重度评估 采取5分计分日间咳嗽症状积分如下：0分：无咳嗽;1分：1～2次短暂咳嗽;2分：≥2次短暂咳嗽;3分：频繁咳嗽，但不影响日常活动;4分：频繁咳嗽且影响日常活动;5分：频繁咳嗽，不能进行正常日常活动。夜间咳嗽症状积分如下：0分：无咳嗽;1分：仅在清醒或将入睡时咳嗽;2分：咳嗽致醒1次或早醒：3分：咳嗽致夜间多次惊醒;4分：夜间大部分时间咳嗽;5分：严重咳嗽不能入睡[7]。

1.3 统计学处理

以SPSS 21.0进行数据统计分析。计量资料均以（x±s）表示，计数资料以率表示，组间率的比较采用字2检验;采用重复测量方差分析对两组数据进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究中共诊断88例慢性咳嗽患者，58例试验组患者中36例（62%）FeNO增高，最终确诊咳嗽变异型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒细胞支气管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上气道咳嗽综合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）（两组患者一般情况比较见表1）;予吸入ICS、支气管扩张剂、抗组胺、制酸、促胃动力等单个或联合治疗方案;D0、D7、D14咳嗽严重度评分分别为：（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好轉率81%。对照组最终诊断GERC 4例，UACS 5例，CVA 10例，嗜酸性粒细胞支气管炎7例，其他原因咳嗽4例;治疗前后D0、D7、D14咳嗽严重度评分分别为：（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好转率60%（vs 试验组，P<0.05），两组患者组间、组内多时间点之间咳嗽严重度评分差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

根据目前国内慢性咳嗽相关的研究认为，病因以咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸性粒细胞支气管炎和胃食管反流性咳嗽为主[8-12]，占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因70%～95%[14]，不同地域之间病因略有差别。慢性咳嗽作为临床症状相对单一、无影像学异常而不被重视，大部分患者在门诊没有完善检查常被当作支气管炎给予抗生素、止咳药治疗，疗效不佳。

咳嗽本身作为一个复杂的神经反射，也是机体自我保护的神经机制，其感受器分布在呼吸系统及食管、鼻窦、外耳道、胸膜、心包等部位。在外界各种物理或化学的刺激下咳嗽感受器受到传入冲动增多，从而产生咳嗽症状。当误吸或气道内分泌物异常增多时，咳嗽作为机体重要的神经反射，有助于清除气道异物及过多的分泌物，但频繁剧烈的咳嗽会导致胸腹疼痛、声音嘶哑、尿失禁、睡眠差、精神疲惫、心情抑郁等不良后果，严重影响生活和工作[14-15]。

一氧化氮（NO）是机体内一种气体信号分子，在多种病理生理过程中发挥重要作用，其产生于气道、血管等组织的上皮细胞，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化而成。人体内的NOS主要包括内皮型（eNOS）、神经细胞型（nNOS）和诱导型（iNOS），前两者为钙依赖性结构性表达存在于正常生理条件下;后者为非钙依赖性在诱导情况下才表达。肺组织中的NOS主要为内皮型一氧化氮合酶（ eNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。呼出气一氧化氮即由气道产生的一氧化氮，包括上呼吸道和下呼吸道，在炎症反应等情况下由诱导型一氧化氮合酶催化而生，其作为一种迅速、精确、无创伤气道炎症的检测方法，目前在支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽、过敏及过敏性鼻炎等呼吸系统疾病的诊断和监测中有一定的应用价值[3，16]。

慢性咳嗽病因中以咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞支气管炎、上气道咳嗽综合征、胃食管反流性咳嗽为主，其中前三者存在相似的嗜酸性气道炎症机制[17-18]，而FeNO作为气道炎症的监测手段，对嗜酸性气道炎症有良好的监测意义，本研究旨在研究FeNO是否能作为慢性咳嗽初筛的检查手段，对病因的诊断及缓解咳嗽症状是否有帮助作用。研究中试验组患者首诊即常规开展FeNO的检查，对FeNO增高的患者排除禁忌后给予包括吸入ICS或联合支气管扩张剂等在内的综合治疗，结果显示该组患者咳嗽缓解程度及速度优于对照组。

目前临床针对慢性咳嗽的诊治均采用Irwin等[1]提出的慢性咳嗽的诊断流程，鉴于EB、UACS、CVA三者具有相似的气道炎症特点及FeNO在嗜酸性气道炎症中的作用，表中的研究显示通过测定FeNO水平有利于更快的明确诊断方向并制定初步的治疗方案，假如患者未进一步行相关检查明确病因，针对FeNO增高的患者排除禁忌后给予吸入ICS有助于更快减轻咳嗽症状，从而简化慢性咳嗽的诊治流程。

参考文献

[1] Irwin R S，Baumann M H，Bolser D C，et al.Diagnosis and management of cough executive summary：ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2006，129：1S.

[2] Iyer V N，Lim K G.Chronic cough：an update[J].Mayo Clin Proc，2013，88（10）：1115-1126.

[3] Damask Cecelia.The use of fractional exhaled nitric oxide is valuable in select asthmatic patients[J].Otolaryngology & Head And Neck Surgery Jun，2016，24（3）：256-260.

[4] Dweik R A，Boggs P B，Erzurum S C，et al.An oficial ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels （FeNO） for clinical applications[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[5] Babu K S，Kastelik J A，Morjaria J B.Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease：a pro-con perspective[J].Br J Clin Pharmacol，2014，78（2）：282-300.

[6] Johnson L F，DeMeester T R.Development of the 24-hour intraesophgeal pH monitoring composite scoring system[J].J Clin Gastroenterol，1986，8（Supp1）：52-58.

[7]陳如冲，赖克方，刘春丽，等.辣椒素咳嗽激发试验方法的建立及其安全性评价[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28（11）：751-754.

[8]赖克方，陈如冲，刘春丽，等.不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（2）：96-99.

[9]余莉，魏为利，吕寒静，等.慢性咳嗽病因变迁的回顾性分析[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：414-417.

[10]刘国梁，林江涛.“不明原因”慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：422-425.

[11]司淑一，彭秋风，时旭，等.沈阳及周边地区慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析[J].中华结核和呼吸杂志，2010，33（11）：862-863.

[12]曹国强，程晓明，戴晓天，等.重庆地区慢性咳嗽病因的多中心研究[J].中国呼吸与危重监护杂志，2009，8（6）：565-568.

[13]中華医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.

[14] Dicpinigaitis P V，Tso R，Banauch G.Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough[J].Chest，2006，130：1839-1843.

[15] Polley L，Yaman N，Heaney L，et al.Impact of cough across different chronic respiratory diseases：comparison of two cough-specific health-related quality of life questionnaires[J].Chest，2008，134：295-302.

[16] Donohue，James F，Herje，et al.Characterization of airway inflammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric oxide levels：a pilot study[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Jan，2014，9：745-751.

[17]刘春涛，林江涛.凝聚共识推进气道炎症无创检测技术迈上新台阶[J].中华结核和呼吸杂志，2015，38（5）：321-323.

[18] Song W J，Kim H J，Shim J S，et al.Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough：A systematic review and meta-analysis[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140：701.