吲哚美辛联合生长抑素预防ERCP术后胰腺炎

蒋鹏，苏树英，费凛，许卓明，蔡云峰

（佛山市第一人民医院 胆道外科，广东 佛山 528000）

内镜逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）在肝胆、胰腺疾病领域应用日趋广泛，微创是其最大优势，但ERCP术后胰腺炎是常见并发症之一，虽然绝大多数ERCP术后胰腺炎为轻到中度，但仍有重症急性膜腺炎发生，导致患者多脏器功能衰竭甚至死亡，治疗代价极大[1]。既往研究表明，胰腺炎在高危人群中的发生率高达30%～40%以上，不仅给患者带来了极大的痛苦，延缓其康复进程，而且部分患者还需要二次手术治疗[2]。磷酸脂酶A2具有调节急性胰腺炎炎症反应的作用，在胰腺炎的发生中具有重要作用。吲哚美辛属于NSAIDs类药物，是磷酸脂酶A2的抑制剂，基础研究也证实吲哚美辛可以通过调节促炎和抗炎因子的水平改善胰腺组织炎症反应程度[3]，学术界也将其列为预防ERCP术后胰腺炎的推荐用药。同时，中华消化内镜学会专家共识则推荐生长抑素作为ERCP术后胰腺炎的预防药物，而欧洲胃肠内镜学会发布的指南中将生长抑素列为有NSAIDs禁忌证患者的推荐用药[4-5]。但目前关于二者联合用于ERCP术后胰腺炎以及对高血清淀粉酶症的预防效果，临床报道还不多。本研究选择佛山市第一人民医院胆道外科2017年5月至2018年5月期间收治入院的204例行ERCP术的患者为研究对象，根据给药不同，随机分为3组，观察患者ERCP术后胰腺炎发生率、血清淀粉酶水平变化情况和临床症状评分变化情况，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本组共204例，随机分成A组（基础治疗+安慰剂塞肛）、B组（基础治疗+术前半小时100 mg吲哚美辛塞肛）和C组（基础治疗+术前半小时100 mg吲哚美辛塞肛+术中250 μg/h生长抑素泵入11 h），每组68例。

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）住院行ERCP诊断或治疗胆胰疾病的患者，术前患者化验血清淀粉酶与脂肪酶均在正常范围内；（3）术前签署知情同意书。

排除标准：（1）全身状况差，不能耐受内镜检查，包括心、肺、肝、肾功能严重衰竭以及近期脑梗塞、颅内出血患者；（2）食管、幽门或十二指肠狭窄，十二指肠镜无法通过者；既往曾行胃大部切除、毕II式吻合术，影响十二指肠镜操作；（3）严重凝血功能障碍、肝硬化、食管下端静脉曲张者；（4）内镜检查不能合作者；（5）ERCP术前诊断急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作者（急性上腹痛且血清淀粉酶大于正常值上限3倍或CT/MRI符合急性胰腺炎的改变）；（6）内镜下未能找见插管部位或仅进行胆胰管支架拔除未进行乳头插管者；（7）ERCP插管失败患者不作为排除对象。

1.2 治疗方法

所有患者均在ERCP术前6～8 h常规禁食禁水，术前10 min给予10 mg 654-2静脉推注，100 mg曲马多+10 mg地西泮+0.5 mg氯丙嗪肌肉注射。ERCP术后24 h禁食禁水，视病情补充水和电解质等。A组给予基础治疗+术前半小时安慰剂塞肛；B组给予基础治疗+术前半小时100 mg吲哚美辛塞肛；C组给予基础治疗+术前半小时100 mg吲哚美辛塞肛+术中250 μg/h生长抑素泵入11 h。

1.3 观察指标

（1）ERCP术后胰腺炎发生率。诊断标准：观察ERCP术后出现上或左上腹部疼痛持续24 h及以上，且血清定粉酶维持在3倍以上正常上限即可确诊。（2）血清淀粉酶水平：检测患者ERCP术前，术后6、12、24及48 h血清淀粉酶，比较3组血清定粉酶的变化（正常值为40～100 U/L）。（3）临床症状与体征评分：参照参考文献[6-7]，对3组患者ERCP术前，术后6、12、24及48 h临床症状与体征评分进行评价并记录。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件中统计分析，计数资料以%形式表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（±s）形式表示，多组间比较采用One-Way ANOVA进行比较，两组间比较采用独立样本的t检验。P＜ 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较

三组患者的年龄、性别、病因、胆总管直径、治疗中Oddi括约肌切开例数、术前淀粉酶、术前临床症状与体征评分等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

2.2 ERCP术后胰腺炎发生率比较

A组、B组、C组患者ERCP术后胰腺炎发生率分别为8.82%、4.41%和0，3组间ERCP术后胰腺炎发生率存在显著差异（χ2=6.277，P=0.043）。

2.3 ERCP术后血清淀粉酶比较

ERCP术后患者血清淀粉酶对比结果显示，术后6、12、24及48 h，B组和C组患者血清淀粉酶定量显著低于A组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；术后12、24及48 h，C组患者血清淀粉酶定量显著低于B组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 三组临床症状与体征评分比较

术后6、12、24及48 h B组和C组临床症状和体征评分明显低于A组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；术后12、24及48 h，C组患者临床症状与体征评分显著低于B组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 三组患者一般资料比较

表2 三组患者ERCP术后血清淀粉酶水平比较（±s，U/L）

表2 三组患者ERCP术后血清淀粉酶水平比较（±s，U/L）

与A组比，*P＜0.05；与B组比，#P＜0.05。

组别 例数 ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A组 68 152.67±56.29 188.47±73.39 214.85±78.27 195.87±66.90 B组 68 111.37±49.28* 152.91±67.54* 167.82±69.17* 128.49±67.52*C组 68 109.92±48.89* 116.92±55.43*# 121.32±50.92*# 95.56±48.49*#F值 15.049 20.053 33.039 46.843 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 三组患者ERCP术后临床症状与体征评分比较（±s）

表3 三组患者ERCP术后临床症状与体征评分比较（±s）

与A组比，*P＜0.05；与B组比，#P＜0.05。

组别 例数 ERCP后6 h ERCP后12 h ERCP后24 h ERCP后48 h A组 68 10.56±3.17 10.03±3.22 9.36±3.11 5.07±1.90 B组 68 9.50±2.71* 8.46±2.18* 6.63±2.78* 4.75±1.31*C组 68 8.13±2.05* 7.52±2.84*# 5.16±1.84*# 3.01±1.02*#F值 14.202 14.149 44.579 39.378 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

ERCP术后胰腺炎是ERCP常见的术后并发症之一，国外Andriull等[8]的系统回顾性调查报道显示ERCP术后胰腺炎发生率为3.47%，国内最新一项1 297例患者的研究结果显示ERCP术后胰腺炎发生率为3.6%[9]。一直以来，医学界都在致力于降低ERCP术后胰腺炎发生的风险，包括选择合适病例、手术方式尽量减少操作时损伤，加强技术操作培训，增加操作例数，以及围术期药物预防等。ERCP术后胰腺炎的药物预防，目前已有研究报道指出包括NSAIDs、生长抑素、生长抑素类似物奥曲肽、硝酸甘油、蛋白酶抑制剂（加贝脂、乌司他汀、萘莫司他等）在内的多种药物可用于ERCP术后胰腺炎的预防，其中NSAIDs和生长抑素被各国专家共识所推荐[10]。

ERCP术后胰腺炎的发生和进展过程中，最显著的生理变化是磷脂细胞被激活，溶酶体膜破坏后释放磷酸脂酶A2。磷酸脂酶A2在胆酸的共同作用下将细胞膜中的磷脂双分子分解，产生具有细胞毒性的溶血脑磷脂和溶血磷脂酰胆碱，引起胰腺、肺、肾、脑等组织器官的凝固性坏死、溶血和脂肪坏死等。也有研究表明，磷酸脂酶A2可以使细胞膜磷脂释放出花生四烯酸，并经环氧化酶催化产生多种炎症介质[9]，甚至其对胰腺组织的损害程度超过了胰蛋白酶。NSAIDs类药物是中性粒细胞、磷酸脂酶A2和前列腺素的抑制剂，可有效预防和阻断炎症的级联反应，进而阻止胰腺炎的发生和进展。吲哚美辛作为NSAIDs的常用药物，给药方便、副作用少，循证医学也显示其预防ERCP术后胰腺炎效果确切[10]。生长抑素是一种人工合成的多肽化合物，有助于减少胰腺的内外分泌以及胆囊小肠的分泌，降低消化酶（尤其是胰蛋白酶）活性从而保护胰腺组织，在胰腺炎治疗指南中被作为推荐药物使用[11]。国内对生长抑素预防ERCP术后胰腺炎发生的作用进行了较多研究。Qin等[12]的一项Meta分析结果显示，长时间输注生长抑素，患者ERCP术后胰腺炎发生率明显降低。但关于生长抑素联合其他药物预防PEP的研究报道较为少见。血清淀粉酶是一种糖苷链水解酶，监测其水平并结合患者有无胰腺相关性腹痛可预测急性胰腺炎的发生，因此血清淀粉酶可用作急性胰腺炎发生预测指标[13]。

本研究提示吲哚美辛联合生长抑素有效降低ERCP术后胰腺炎发生率，改善患者临床症状和体征，同时显著降低血清淀粉酶水平。分析认为可能原因有以下几点：（1）吲哚美辛减轻手术操作引起的十二指肠乳头水肿，生长抑素抑素可以松弛Oddi括约肌，为ERCP术后胆汁、胰液流出创造了良好的通道，也促进了造影剂、胰液、胆汁的排出；（2）生长抑素抑制胰液分泌降低胰管内压力，避免未成熟的胰蛋白酶在胰腺腺泡内被激活，从而预防ERCP术后胰腺炎发生[14]；（3）吲哚美辛直肠给药生物利用度高，达到药物峰浓度时间短，能够在胰腺损伤早期就起到抑制/减轻炎症反应的程度，同时给予生长抑素参与调节细胞因子的级联反应，二者协同作用起到良好的预防胰腺炎发生的作用。

综上所述，生长抑素联合吲哚美辛能够有效预防ERCP术后胰腺炎的发生，降低血清淀粉酶水平，改善预后，疗效优于单独给予吲哚美辛，有望在临床上推广应用。