拉莫三嗪联合丙戊酸钠预防卒中后痫性发作的临床有效率分析

王国卿 ，王军，沈象鹏 .滨州市人民医院神经内科，山东滨州 56600；.滨州市人民医院放射科，山东滨州 56600

卒中后痫性发作是指卒中前无癫痫发作的病史，并排除脑部和其他代谢性病因后在卒中后一定时间内出现痫性发作。卒中后痫性发作 （post-stroke seizure）、 卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）是卒中常见的并发症或卒中发病症状，60岁以上后的新发痫性发作有1/3是卒中所致或相关，其发生、发展会影响到卒中病人的病情发展、后期的生存质量。从1864年Jackson报道脑血管病与癫痫关系以来，虽然对进行了大量研究，但对于卒中后是否应该针对卒中后癫痫高危人群预防性使用抗癫痫药物 （AEDS），目前尚有争议且证据不足，倾向认为：患者的预防性试验旨在预防卒中后癫痫和癫痫似乎不可行[1]。为观察早期、短期应用拉莫三嗪联合丙戊酸钠预防卒中痫型发作、癫痫的临床有效率，该研究选取2012年3月—2016年4月符合标准的卒中后痫性发作的高危人群843患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该次研究对象为843例脑卒中患者，即属于癫痫发作的高危人群，按照抽签方法的不同分为两组：观察组 （给予拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗共422例）和对照组（不应用AEDS，共421例）；随访观察2年时间。

纳入标准：①均符合脑卒中诊断标准，经相关检查确诊[2]；且发病48 h内入院；②于脑卒中未出现痫发作症状；③自愿参加该次研究，签署知情同意书；④属于卒中后痫性发作的高危患者[3-4]；⑤经过医院伦理委员会通过该实验方案。

排除标准：①存在脑外伤；②合并严重药物禁忌症；③存在颅脑手术既往史；④既往癫痫、痫性发作及该次卒中后入院时已经痫性发作；⑤卒中入院时已经超过48 h；⑥除外卒中后开颅手术的患者;⑦严重肝肾、心脏功能不全患者。

根据首次痫性发作事件在卒中后出现的时间，卒中后痫性发作以2周[5]为界限可分为早发性痫性发作（early seizure，ES）和迟发性痫性发作（late seizure，LS）；在卒中后出现2次及以上非诱发性痫性发作（间隔24 h）既被认定为卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）。

1.2 方法

两组患者均按照相关《指南》实施脑卒中规范化治疗，如给予溶栓、血管内治疗、控制血压、抗栓及维持神经系统、电解质平衡等药物治疗。

对照组：未实施任何AEDS预防。

观察组：给予拉莫三嗪（国药准字H20050596、2017080609）联合丙戊酸钠（国药准字H41022917、2017060807）预防，前者 25 mg，Bid；丙戊酸钠 0.2，Tid；应用2周时间后逐渐停药。

1.3 观察指标

观察指标：①早发（2周内）型痫性发作、癫痫与迟发（2周～2年）型痫性发作、癫痫发病率、持续的时间、发作次数；②卒中后首次痫性发作出现时间（卒中后多久）。

1.4 统计方法

均选择SPSS 21.00统计学软件分析，组间比较选择χ2值与t值，其中计量资料与计数资料采用（±s）与百分比表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 比较临床资料

两组在年龄、卒中类型、卒中严重程度等指标对比中差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组基线临床资料比较

2.2 比较癫痫发作所占比例

观察组的早发痫性发作所占癫痫发作比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；而两组患者在迟发性痫性发作所占癫痫发作比例对比中差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两种癫痫类型的发作所占比例比较

2.3 比较卒中后首次癫痫发作间隔时间比较

用药组卒中后首次癫痫发作间隔时间长于不用预防药物组数据，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组卒中后首次癫痫发作间隔时间[（±s），周]

表3 两组卒中后首次癫痫发作间隔时间[（±s），周]

组别 首次癫痫发作间隔时间观察组（n=422）对照组（n=421）t值 P值9.85±0.52 7.05±0.32 94.12 0.01

2.4 比较癫痫发作次数及发作持续时间

观察组痫性发作次数及发作持续时间低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 4。

表4 两组痫性发作持续时间比较[（±s），min/次]

表4 两组痫性发作持续时间比较[（±s），min/次]

组别观察组（n=422）对照组（n=421）t值P值ES LS 2.65±0.36 3.69±0.75 68.51 0.01 4.01±0.25 3.96±0.29 0.14 0.74

3 讨论

对于卒中后痫性发作及卒中后癫痫的防治包括两个方面，①针对卒中及其病因、危险因素的防治；②痫性发作或癫痫的防治。在针对卒中的病因的治疗上，规范的二级预防策略，控制卒中危险因素，可以降低卒中复发的风险。但在卒中后痫性发作及PSE的治疗上，尚缺乏相关的治疗指南或专家意见共识。对于抗癫痫治疗开始的时机以及持续时间、使用药物的种类尚无统一标准[6]。由于应用AEDS可能会影响病人肝肾功能、血凝状况，对于卒中患者目前倾向选择广谱、对意识影响小的新型AEDS。拉莫三嗪联是一种新型抗癫痫药物，主要是通过对电压依赖性钠通道的阻滞起到抑制兴奋性神经递质于病理状态下释放的作用；丙戊酸钠是一种广泛非镇静性抗癫痫药物，可对失神发作及全身强直陈挛发作起到显著缓解作用，即是通过血脑屏障起到抑制氨基丁酸转化酶及丁醛酸脱氢酶释放的作用，继而达到抗癫痫的目的，该药物可在发挥抗癫痫作用的同时不影响神经细胞正常电活动[7]，所以该实验选用了该两药物。

该研究中研究结果：早发型痫性发作及早发癫痫：发病率（χ2=16.87，P=0.01）、发作时间持续（χ2=68.51，P=0.01）比较，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义；这与2006年Ryvlin和2012年Gilad研究类似的结果，AEDS对于防治卒中后癫痫、痫性发作有效的方法。但是早期、短时间（2周）应用AEDS对于迟发型痫性发作及癫痫发作的预防作用，无相关研究，该实验中：两组中在发病率（χ2=0.03，P=0.87）、发作时间持续上比较没有统计学差异；也就是说从本实验中认为早期应用AEDS对于预防晚发型痫性发作、癫痫没有明显的效果。至于首次痫性发作时间：观察组卒中后首次癫痫发作间隔时间长于对照组，差异有统计学意义（χ2=94.12，P=0.01）。可能与观察组应用AEDS后早发型痫性发作及早发癫痫明显减少，统计中多位2周后的迟发型痫性发作及早发癫痫有关，从而进一步证实AEDS只对应用期的早发型痫性发作、癫痫有作用，对晚发型痫性发作、癫痫作用无统计学意义。这从治疗学的另一个侧面进一步了早发性、迟发型痫性发作、癫痫具有不同的发病机制[8]。

该研究中可以得到如下结论，拉莫三嗪联合丙戊酸钠对于ES及癫痫有预防功能，但对于LS及癫痫无预防功能。尽管本实验组中没有明显的药物对肝肾功能影响的副作用，但是在分组中的基线资料中缺少出血体积、梗死体积等更为详尽的统计及忽略对神智影响的进一步观察等局限性，影响了其在临床中的推广应用，建议在临床中，个体化应用。同时没有对比其他新型AEDS药物的效果，建议进一步相关研究。