网络构建技术在药物重定位研究中的应用

杨 光, 海渤煜

(沈阳师范大学 数学与系统科学学院, 沈阳 110034)

0 引 言

药物重定位,又被称为“旧药新用”“旧壶新酒”。是对曾经用于临床的药物包括正使用、不再使用和被临床评价过的药物新适应症的发现和应用[1]。传统的药物研发需要经历临床前研究、新药的临床申请和临床试验等过程才能批准上市,过程漫长,往往需要10～17年,且成功率低于10%,也具有未知的副作用[2-3]。而药物重定位则只需3～12年,不仅研发成本降低、时间缩短,最重要的是风险性也显著降低[4]。因此药物重定位成为目前药物研发技术中较好的策略之一,不断受到广大科研机构、医药企业所重视。目前药物重定位研究主要分为2个方面:1)高通量、高科技的实验筛选过程;2)基于计算预测的分析。由于药物的种类繁多,疾病相关数据错综复杂,因此基于实验的方法寻找药物隐藏的新药效不仅耗时费力,且副作用难以预知。随着组学和药物信息学数据的累积,基于计算的分析方法已然成为计算生物学与系统生物学的重要研究方向。应用计算的方法重新定位药物主要分3个方面:基于小分子的药物重定位[5-8]、基于药物靶标的药物重定位[9-11]和基于网络模型的药物重定位[12-14]。

网络模型的构建为广大研究者重新定位药物拓宽了思路。由传统的一个疾病对应一个靶标,发展到从整体的角度,将疾病发生的复杂生物过程以及药物在机体的作用规律呈现出来,是集整体、动态和全面于一体的系统性分析,对挖掘已获得数据资源中隐含的信息达到了一个新的高度。目前,网络构建技术作为药物重定位的重要策略之一,被各大研究机构、医药工业广泛应用。因此本文对常见的3种网络模型:疾病关联网络、药物关联网络和蛋白质互作网络在药物重定位研究中的应用进行综述。

1 疾病关联网络构建及应用

对于药物重定位中的疾病关联网络,疾病定义为网络节点,疾病与疾病、基因和靶标等之间的作用关系定义为边。其中疾病-疾病网络是疾病关联网络中应用最广泛的。除此之外,疾病-靶标网络、基因-基因网络和疾病-药物网络等也被应用在药物重定位研究中。对网络构建的选择取决于研究者的研究目标、计算方法和已知数据。

1.1 疾病关联网络数据资源

疾病网络是用来揭示生物医学实体之间隐藏的关系,是最直观并且有效的方式。随着多组学数据的不断涌现,一切与疾病相关的数据资源被越来越多的研究者使用。如表1所示的常见疾病关联网络相关数据库,其中包括GENT、CGED等6个数据库。

表1 常见疾病关联网络相关数据库Table 1 Common disease association network related database

1.2 疾病关联网络应用

1.2.1 疾病-疾病相似性网络

疾病网络的构建可将多种因素之间的作用关系形象地表示出来。因此可通过疾病表型相关性、表达谱相关性和共享基因或治疗药物等方面挖掘疾病之间隐藏的关系,用于药物重定位的研究当中。张菁等[15]于2015年,针对相关疾病的基因集,计算其中每对疾病的相关性;利用随机网络进行筛选,最终构建疾病-疾病相似性网络;对网络进行验证,获得8种疾病之间的相似性,并推测出肾上腺皮质激素,除了对乳腺癌、前列腺癌以及风湿性关节炎存在治愈效果外,对老年痴呆症、动脉粥样硬化以及依赖性糖尿病也存在治愈的可能。

此外, Park等[16]于2017年提出一种药物复位的网络镜像技术,此方法的依据是:若2种疾病的相关作用分子相似,则这2种疾病可能使用相似的药物。并分别利用蛋白质和药物信息构建疾病网络,应用库尔贝克-莱布散度进行定量比较,通过对重定位药物相关的疾病进行排序,选择相关性高的疾病,再基于图形的SSL算法确定候选疾病的相似疾病,从相似疾病中选择药物。

1.2.2 疾病-靶标网络

通过构建疾病-靶标网络,挖掘未知疾病与靶标之间的关系,进而发现疾病的潜在靶标,对药物重新定位。李梢等[17]于2008年从HerBioMap数据库、TCMD数据库和相关的文献中得到药物六味地黄丸的主要化学成分;通过计算药物化学结构相似性,利用DRUG CIPHER软件进行靶标预测,构建靶点-疾病网络;利用KEGG分析药物作用通路,发现六味地黄丸药物作用于内分泌系统的PPAR通路、免疫系统的Chemokibe通路等,说明其具有治疗高血压、胆结石和肥胖等疾病的可能。

1.2.3 基因-基因网络

通过构建基因-基因网络挖掘疾病发生的重要靶标,为发现疾病新的治疗药物提供条件。2018年, Jafar[18]构建了基于基因表达和蛋白质互作数据的基因-基因加权相互作用网络;将多源随机漫步算法应用在该网络对应的药物-药物相似性网络上;依据已有治疗肝癌的药物,对相似性网络中药物进行打分,重定位其他对肝癌有治疗效果的药物。

1.2.4 其他疾病相关网络

李梢等[17]于2008年构建了一个代谢疾病网络,证明了如果2种疾病的酶相关,则这2种疾病相关联。Hidalgo等[19]于2009年建立表型疾病网络,从合并成对的症状中获得1万多种疾病之间的联系,结果显示患者倾向于在他们已患病症的网络附近发展疾病。Sun等[20]和Albornoz[21]于2014年、2015年整合多数据,创建基因-疾病-蛋白质和基因-疾病-药物的3方网络,预测疾病-疾病之间的作用关系;依据已知疾病相关信息,构建疾病组网络,对已知疾病的治疗药物进行重新定位。

2 药物关联网络构建及应用

对于药物重定位研究中的药物关联网络,主要有药物-药物相似性网络、药物-靶标相互作用网络、药物-症状网络以及药物与副作用等相关因素构建的网络。其中,最受欢迎的是药物-药物相似性网络和药物-靶标网络。

2.1 药物关联网络数据资源

药物关联网络的数据资源通常来自检索数据库以及收集公开发表文章中的数据。相关常用数据库如表2所示。

表2 常见药物关联网络相关数据库Table 2 Common drug association network related database

2.2 药物关联网络应用

2.2.1 药物-药物相似性网络

Campillos等[22]于2008年,通过计算746种药物的副作用相似性和424种药物组成的1 018组关系对,得到药物相似性网络。研究发现9个新的药物-靶标关系对,证实了副作用相似性越高的药物,越可能作用于同一个靶标的理论。据此他们的研究小组于2009年研究发现,药物阿瑞吡坦原用于治疗化疗引起的恶心呕吐等症状,也可用于多种癌症的治疗。张菁[15]于2015年建立包含996个药物副作用数据的药物相似性网络,同时对疾病症状关系数据和药物副作用关系数据建立矩阵,得到82 858个药物疾病关系对;聚类数据的交叉部分获得药物和疾病模块,依据相似性打分,得分高的药物具有重定位的可能。Hu等[23]于2009年,利用皮尔逊相关系数,计算基因表达谱数据的相似性,表达谱包括约7 000种药物,据此构建药物-药物相似性网络;按相似性得分排序分析,洛贝林的作用靶点可能为KCNMAL,TOP2A与调控细胞凋亡周期的通路有关,而柔红霉素作用于TOP2A,因此具有重定位的潜能。

近年来,药物相似性网络与其他网络的联合应用,受到众多药物重定位研究者的关注。Liu等[24]于2016年,将疾病-疾病、药物-药物相似性网络联合分析,实现异源网络上重启的2遍随机游走,接着对药物-疾病关联数据集进行了性能评价,表明该方法性能较好。对于阿尔兹海默病研究分析,预测的药物可能对神经退行性疾病有治疗作用。赵晋等[25]于2017年,对药物相似性网络和组织特异性PPI网络数据进行整合;选择了肝癌与乳腺癌作为案例,利用模块距离算法进行计算;选择前5%的药物进行分析,发现药物普拉曲沙可能治疗乳腺癌,药物卡巴他赛和长春地辛可能对肝癌有治疗效果;最后以乳腺癌为案例,构建1017个药物关系对,权值的大小表示关系的紧密程度,通过分析得到5个可能治疗乳腺癌的药物:甲磺酸艾日布林、普奈普酶、那曲肝素、瑞戈非尼和普拉曲沙。

2.2.2 药物-靶标相互作用网络

将药物-靶标相互作用网络与其他相关网络联合分析,对预测冷门药物的新靶标有重要作用。Chen等[26]于2012年,将蛋白质互作网络、药物-靶标网络和药物-药物相似性网络联合应用,应用随机游走算法得到潜在的药物靶标,测出的37对药物-靶标在KEGG、DrugBank和Supertarget数据库中至少有一个可以查到。Lyu等[27]于2014年基于文献发掘方法,构建药物-靶标网络;基于蛋白质互作关系,构建靶标-靶标网络;通过蛋白免疫印迹方法,验证网络中的靶标与通路,发现12个蛋白的表达有差异,存在于靶标-靶标相互作用网络中的中心节点。结果表明NF-kB信号通路可能是五味子素作用于脑血管疾病发挥作用的重要通路。Shi等[28]基于药物靶标信息、药物互作网络结构和药物的化学信息,计算了药物和靶标的相关得分;对药物-靶标相互作用信息分类,得到新的药物-靶标关系对;依据新的药物-靶标关系对,分析药物的新适应症。Zhang等[29]于2016年通过基于药物化学结构相似性,整合蛋白质互作数据预测药物与靶标之间的关系,筛选与已知抗抑郁症药物有相关作用靶点的6种药物。通过小鼠尾部悬吊和强迫小鼠游泳实验,发现这6种药物具有抗抑郁作用,例如阿尔维林是一种胃肠道痉药,经验证其在慢性不可预测的抑郁症压力模型中显示抗抑郁作用,因此具有重定位的潜力。

3 蛋白质互作网络构建及应用

对于药物重定位研究中的蛋白质互作网络,蛋白质定义为节点,蛋白质之间的作用关系定义为边。用网络来刻画蛋白质相互作用关系,具有内在的鲁棒性[3-35],且网络中的蛋白质或基因不是随机定位的,而是与特定功能相关的蛋白质倾向于形成簇[36-39]。蛋白质相互作用网络是目前被研究的最为充分的生物分子网络之一,也是规模最大,最常用的生物分子网络,在药物重定位中具有重要的应用。

3.1 蛋白质互作网络数据资源

伴随着高通量技术的迅速发展,存储在公共数据库当中的蛋白质相互作用数据越来越丰富,可供广大科研机构研究者使用。常见蛋白质互作网络数据库如表3所示。

表3 常见蛋白质互作网络数据库Table 3 Common protein interaction network database

3.2 蛋白质互作网络应用

Xia等[39]于2006年利用皮尔逊相关系数,量化蛋白质互作网络中蛋白质的关系,应用层次聚类的算法进行网络分块,并对衰老网络进行研究,发现该网络与其中几个网络模块有关,为发现与衰老相关的疾病潜在的药物靶标提供了可靠的依据,表明靶标相关的药物可重定位治疗与衰老相关的疾病。Hwang等[40]于2008年基于哮喘相关的表达谱和疾病基因数据库,构建了蛋白质相互作用网络。研究发现,高连接度和高介数的蛋白多分布在哮喘相关的信号通路上,并与哮喘药物靶标直接相互作用,表明这些蛋白具有作为治疗哮喘药物靶标的潜力。邹亚鹏[41]于2015年对肝癌基因表达数据和蛋白质网络数据,利用皮尔逊相关系数算法对蛋白质网络进行加权;在加权蛋白质网络上应用随机游走算法,算出与蛋白质对应的药物-药物网络中药物关系;按打分排序,与已知肝癌的治疗药物比较分析,得到9种信任度高的药物,分别是维他命B12、三磷酸腺苷、帕纳替尼、瑞格非尼、达莎替尼、阿坎酸、丙戊酸、戊巴比妥和司可巴比妥。应用CTD标准分析、文献验证分析以及KEGG pathway重合度分析这9种药物,结果显示其对肝癌确有治疗效果,药物瑞格非尼在临床实验阶段的1、2、3期都有不错的疗效。

蛋白质互作网络,可以形象的刻画出蛋白质发挥功能的动态结构以及蛋白质相关的具体信息。通过蛋白质互作网络,了解蛋白质的基本功能,为发现药物新药效提供新的思路。

4 结 语

在药物研发成本如此昂贵的形势下,基于网络构建的药物重定位研究,必将成为制药工业研发新药的重要方向。伴随着网络药理学、计算生物学[42]和计算机技术的快速发展,海量药物、基因、靶标和蛋白质等数据资源的不断涌现,多学科信息资源的交叉与融合,都将为基于网络构建技术的药物重定位研究产生巨大的推动作用。