脑白质疏松症患者磁共振波谱成像的特点及其与认知功能损害的关系

乔美玲,赵路清,何 浪,李 倩

(山西医科大学附属人民医院神经内科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:zhaoluqing-shanxi@163.com)

脑白质疏松症(leukoaraiosis,LA)为一种影像学所描述的临床综合征,表现为脑皮质下白质扩散或融合性的非特异性病变。在核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的T2加权像(T2-weighted imaging,T2WI)及液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)上呈高信号改变[1]。脑白质高信号区的脑组织病变包括病理改变和非病理改变,而脑代谢物浓度的改变只存在于病理改变中[2]。目前磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)是一种被用于活体定量分析脑组织代谢改变的非侵袭性的医疗技术[3],可通过分析脑组织内代谢物的变化,直观地反映LA患者脑白质内的病理变化[4]。据此,本研究欲通过MRS技术明确LA患者易发生代谢(病理性)改变的脑区,及其相关认知域的损害。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例组 2016-06～2017-06就诊于山西省人民医院,经由两名有经验的医师阅头颅MRI片后诊断为LA的患者,共40例(男26例,女14例),平均年龄(69.4 ±6.8)岁,平均受教育程度(9.0 ±3.5)年。高血压病患者13例,糖尿病患者16例,冠心病患者13例。入组标准:①年龄50-80岁;②头颅MRI可确诊为LA患者;③在签署知情同意书的情况下能够配合行神经心理量表测评及磁共振检查。排除标准:①患有其他严重的神经系统疾病,如颅脑外伤、脑肿瘤、颅内感染、癫痫、脑梗死、脑出血、代谢性脑病、非血管性因素诱发的脑白质病变;②24 h内服用过影响认知功能的药物;③患有严重的全身系统性疾病或重要器官功能不全;④存在MRI检查禁忌证,如安装有心脏起搏器等,不能完成头颅MRI检查;⑤合并抑郁症等心理疾患而无法行神经心理量表测评或有精神疾病史;⑥痴呆或长期服用影响认知功能的药物及其他导致认知损害的疾病。

1.1.2 对照组 2016-06～2017-06就诊于山西省人民医院,头颅MRI检查未见明显异常的老年人,共20例(男14例,女6例),平均年龄(68.2 ±6.0)岁,平均受教育程度(10.0 ±2.9)年。高血压病患者5例,糖尿病患者4例,冠心病患者2例。

本研究经山西省人民医院伦理委员会批准,在签署知情同意书的情况下完成各项检查及测试。

1.2 研究方法

1.2.1 神经心理学测评 包括整体认知功能测评与不同认知域的功能测评。总体认知功能测评采用简易智能精神状态量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)北京版。不同认知域功能测评主要包括以下几个方面:①执行功能:采用数字广度(digit spandigit span test,DS)逆序;思维灵活性及言语功能采用词语流畅性测试(verbal fluency test,VFT);抽象概括能力采用词语相似性测试;对干扰的控制采用Stroop 色词干扰测试C部分。②信息处理速度:采用连线测试(trail making test,TMT) A、Stroop色词干扰测试B部分。③注意力:DS顺序。④视空间结构技能:采用画钟试验(clock drawing test,CDT)、积木测试。⑤记忆力:采用听觉词语学习测试(auditory verbal learning test,AVLT),包括即刻记忆、延迟记忆、再认记忆。

1.2.2 LA患者严重程度分级 LA严重程度参考Mäntylä等[5]的分级方法分为4级。①0级:无;②1级:轻度,双侧侧脑室周围前、中、后部白质内见散在斑点状局限性病灶;③2级:中度,双侧脑室周围前、中、后部白质见局限性、非融合性或部分融合性的斑片状病灶;④3级:重度,病变融合成片状,累及整个侧脑室周围白质。

1.2.3 MRS扫描及数据采集 采用德国西门子超导型3.0T磁共振成像系统和八通道扫描线圈进行射频发射,接收并采集磁共振数据。行常规T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列检查,排查头颅有无其他异常病变,采用多体素波谱扫描行磁共振波谱成像。将感兴趣区(region of interest,ROI)区放置在半卵圆中心、侧脑室前角、颞叶海马、双侧前额叶、胼胝体膝部。MRS扫描所得的数据及图像均由山西省人民医院有多年阅片及数据处理经验的医师完成,将扫描所得数据及图像传到MR系统专用工作站进一步处理。通过1H-MRS扫描对脑内代谢物NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr值进行定量分析。典型LA患者脑部ROI代谢值在MRS图像上的表现见图1。

1.3 统计学处理

A.半卵圆中心MRS图 B.侧脑室前角MRS图 C.颞叶海马MRS图 D.双侧前额MRS图 E.胼胝体膝部MRS图图1 LA患者脑部感兴趣区代谢值在MRS图像上的表现Figure 1 MRS metabolic parameters of brain regions of interest in LA patients

2 结果

2.1 LA危险因素的多因素Logistic回归分析

以LA为因变量,年龄、性别、受教育程度、高血压、糖尿病、冠心病为自变量进行多因素Logistic多元回归分析,结果发现糖尿病和冠心病是LA发生的独立危险因素,差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

表1 LA危险因素的多因素Logistic回归分析Table 1 Multivariate Logistic regression analysis of LA risk factors

2.2 病例组与对照组认知功能的比较

与对照组比较,病例组整体认知功能均下降,且存在执行功能、记忆力、信息处理能力、视空间技能的下降(P<0.05),表现为MMSE、MoCA得分下降,数字广度逆序、VFT、词语相似性测验、记忆力测试、画钟试验、积木试验得分较低,StroopC、TMTA、StroopB用时较长,差异有统计学意义(P<0.05);而注意力差异无统计学意义(P>0.05,见表2)。

2.3 两组感兴趣脑区MRS代谢值的比较

病例组(LA患者)在半卵圆中心、侧脑室前角、颞叶海马、双侧前额叶区NAA/Cho值显著下降,差异有统计学意义(P<0.05),在半卵圆中心、颞叶海马、双侧前额叶、胼胝体膝部区NAA/Cr值显著下降,差异有统计学意义(P<0.05),而两组各脑区的Cho/Cr值比较差异无统计学意义(P>0.05,见表3)。

表2 病例组与对照组认知功能的比较Table 2 Comparison of cognitive function between patient group and control group

StroopC:Stroop色词干扰检测C部分;StroopB:Stroop色词干扰检测B部分;TMTA:连线测验A部分;VFT:词语流畅性测试

2.4 病例组(LA患者)感兴趣脑区的MRS代谢值与认知功能的相关性分析

stroop色词干扰试验B、C部分测试得分与半卵圆中心、侧脑室、颞叶海马、额叶、胼胝体膝部代谢值呈负相关(P<0.05);数字广度逆序、延迟记忆、积木试验测试得分与半卵圆中心、侧脑室前角、颞叶海马、额叶、胼胝体膝部代谢值呈正相关(P<0.05,见表4)。

表3 两组感兴趣脑区MRS代谢值的比较Table 3 Comparison of MRS metabolic data in brain regions of interest between two groups

表4 LA患者感兴趣脑区的MRS代谢值与认知功能的相关性分析 (r)Table 4 Correlation between MRS metabolic data and cognitive function in the interest regions of LA (r)

经Pearson相关分析,*P<0.05;StroopC:Stroop色词干扰检测C部分;StroopB:Stroop色词干扰检测B部分;TMTA:连线测验A部分;VFT:词语流畅性测试

2.5 病例组(不同分级LA患者)与对照组在相关脑区MRS代谢值的比较

与对照组比较,轻、中、重度组LA患者在感兴趣区NAA/Cho值与NAA/Cr值均降低,且LA分级越重,该值越低。LA组半卵圆中心、颞叶海马、双侧前额叶、胼胝体膝部脑区的代谢值下降,且以双侧前额叶最为显著,差异有统计学意义(P<0.05,见表5)。

表5 不同分级LA患者与对照组在相关脑区MRS代谢值的比较Table 5 Comparison of MRS metabolic data in related brain regions between LA patients with different grade and controls

与对照组比较,*P<0.05;与重度组比较,#P<0.05

3 讨论

LA为一种临床上常见的临床影像综合征,早期多无临床症状,随着疾病的进展可出现轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI),逐渐发展为痴呆[6]。Silbert等[7]曾对134名认知功能正常的老年人行头MRI检查,并进行了19年随访,发现他们随着时间的推移,逐渐出现脑白质高信号,这种脑白质高信号的体积以每年增加10.6%的速度增长,同时伴随出现MCI[8]。另有研究发现,轻度LA患者认知功能往往未见明显异常,而中度和重度LA则出现多认知域的损害,包括执行功能、信息处理速度、记忆功能和整体认知功能[9]。本研究对病例组及对照组进行神经心理量表测评,去除年龄、教育程度、性别、脑血管病危险因素的干扰后发现,LA患者不仅存在整体认知功能的下降,而且存在执行功能、记忆力、信息处理能力、视空间技能的下降,注意力与对照组比较无明显改变。这与以往的临床研究结果相一致[10]。

LA发病过程持续且隐蔽,影像学异常往往先于临床症状,被认为是脑损害的早期标志之一[11,12]。有研究发现LA患者认知损害与脑组织代谢物浓度改变有关[13],而MRS可用来检测脑组织内代谢物浓度的改变,具有高度的敏感性[3]。有MRS研究表明,即使是常规MRI成像中表现正常的脑组织,也存在细微的脑代谢改变,随访研究发现随着脑代谢变化的进展,可出现明显的认知功能下降[14]。本研究发现,与对照组相比,LA患者在ROI脑区的NAA/Cho值、NAA/Cr值显著下降。导致这一结果的原因可能为NAA值的下降和Cho值的升高。NAA是脑组织神经元密集和生存活力的敏感指标,主要位于神经元胞体内,可反映细胞膜的稳定性和胶质细胞增生。LA脑白质局部缺血区神经元细胞受损,致使细胞基础代谢率减慢,从而引起NAA下降[15]。Cho包括甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱及磷脂酰胆碱等,参与细胞膜及神经细胞髓鞘的形成。脑白质长期处于慢性缺血状态,使胶质细胞增生,从而导致Cho含量升高[16]。而Cr含量相对恒定,常被作为参照代谢值。

本研究通过对轻、中、重度LA患者与对照组在ROI的MRS参数值比较,发现半卵圆中心、颞叶海马、双侧前额叶、胼胝体膝部脑区的NAA/Cho,NAA/Cr值存在差异,且以双侧前额部改变最为显著,表现为LA患者额叶区NAA/Cho,NAA/Cr值下降较其他脑区发生更早,且随着脑白质病变程度的加重,其值下降最为显著。以上结果提示LA患者额叶最容易受累,可能与其高代谢需求有关[17]。额叶参与大脑的高级认知功能,与各种复杂运动的调节与控制密切相关,并与顶叶、颞叶、枕叶及丘脑等部位有广泛的神经联系。当额叶皮质受损时,由于信息来自多个不同的感觉区和脑的不同部位,故可导致不同类型的认知功能障碍。另外LA出现认知功能障碍,存在一定的阈值[18]。有研究表明轻度LA较中度、重度LA患者,在90 d内脑组织功能恢复更具优势[19]。本研究结果提示轻度LA在未出现明显神经心理量表异常时,在额叶区的MRS上即可表现出代谢值的改变,这一改变可以帮助我们尽早对LA进行干预。

本研究发现Stroop色词干扰试验B、C部分测试得分与半卵圆中心、侧脑室、颞叶海马、额叶、胼胝体膝部代谢值呈负相关;数字广度逆序、延迟记忆、积木试验测试与半卵圆中心、侧脑室前角、颞叶海马、额叶、胼胝体膝部代谢值呈正相关。这些部位脑代谢改变主要导致了执行功能、视空间技能和记忆力的下降,其原因可能为LA首先累及侧脑室周围,逐渐向皮质下白质扩散[20],导致脑室周围白质与皮质之间的纤维联系中断,尤其破坏了前额叶皮质[21](preferontal cortex,PFC)及皮质下环路,以及颞叶与其他脑区的纤维联系。前者主要影响执行功能及视空间技能[22],其往往是LA患者最早出现的认知域损害,与前额叶-皮质下连接的白质的完整性遭受破坏密切相关[9]。后者主要影响精神活动,同时参与记忆力形成。本研究在对ROI脑区代谢值与神经心理量表作相关性分析时发现双侧前额叶部两者相关系数值最高,表明LA最容易累及额叶,其与认知损害关系最为密切。

综上所述,LA病理改变可能主要为神经元细胞的缺失或受损,最早累及额叶及前额叶皮质下环路,随着脑代谢功能的下降,还可累及半卵圆中心、侧脑室前角、胼胝体、颞叶海马,从而导致执行功能、视空间技能及记忆力的受损。本研究提示我们,可在LA患者的早期借助MRS技术手段监测脑组织的代谢情况,从而预测LA患者认知功能损害的发生风险,指导临床及早干预,预防严重认知功能障碍的发生。