重组人血小板生成素对化疗后血小板减少症患者白细胞计数和炎性因子的影响

潘佳 缪东 李国杰

(河南大学淮河医院血液科，河南 开封 475000)

化疗是目前治疗急性白血病的最主要方式，其目的主要是为了抑制白血病细胞的生长和繁殖，控制白血病细胞进展。由于对肿瘤细胞缺乏特异性，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时会对人体正常细胞造成影响，导致机体某些正常功能受到抑制，引起恶心呕吐、脱发、血小板减少症等一系列副作用，尤以血小板减少症最为严重。

研究显示，白细胞计数低于20×109·L-1时出血倾向的风险显著增加，如果发生脑出血或消化道出血则可能危及患者生命[1]。输注血小板、重组白细胞介素-11(Recombinant interleukin-11，rhIL-11)是治疗急性白血病化疗后血小板减少症的主要方法。前者起效时间短，预防出血和止血效果好，多用于危急重症；后者虽然证实有效，但副作用较多，特别是可致死的心脏毒性，导致治疗风险较大[2-3]。重组人血小板生成素(Recombinant interleukin-11，rhTPO)是一种促进巨核细胞和PLT 生成生长因子，被批准用于恶性肿瘤化疗引起的白细胞减少。本研究报道了rhTPO治疗急性白血病化疗后血小板减少症的临床效果，同时探讨了对患者炎性因子水平的影响。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

所有113例纳入对象均为我院在2016年1月至2018年6月收治的符合《血液病诊断与疗效标准》[4]的急性白血病患者。

纳入标准：(1)符合急性白血病诊断标准；(2)接受2个周期以上化疗；(3)白细胞计数<70×109·L-1。

排除标准：(1)未能接受2个周期以上化疗；(2)合并其他恶性肿瘤；(3)合并感染或免疫系统疾病；(4)肝肾功能严重不全；(5)潜在出血倾向。

将所有患者按照随机数字表法随机分为对照组和研究组。对照组51例患者中男性27例、女性24例，年龄19～68岁，平均年龄46.1±10.5岁，病程1～3年，平均病程1.74±0.51年肿瘤类型：急性髓系白血病34例、急性淋巴细胞白血病17例，急性髓系白血病化疗方案：DA方案9例、ID方案7例、TA方案5例、MA方案4例、EA方案4例、HA方案5例，急性淋巴细胞白血病化疗方案：均为VDP方案。研究组52例患者中男性29例、女性23例，年龄21～73岁，平均年龄47.0±13.6岁，，病程1～4年，平均病程1.69±0.60年，肿瘤类型：急性髓系白血病37例、急性淋巴细胞白血病15例，急性髓系白血病化疗方案：DA方案11例、ID方案7例、TA方案7例、MA方案5例、EA方案3例、HA方案4例，急性淋巴细胞白血病化疗方案：均为VDP方案。比较两组患者得性别、年龄、肿瘤类型、化疗方案等基本资料，组间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

研究组：皮下注射rh-TPO治疗，15000 U·d-1，血小板计数低于30×109·L-1时开始使用，用药时间7～14 d，当血小板计数升高至超过50×109·L-1或者用药时间达到14d时停止用药。

对照组：皮下注射rhIL-11治疗，1.5mg·d-1，血小板计数低于30×109·L-1时开始使用，用药时间7～14 d，当血小板计数升高至超过50×109·L-1或者用药时间达到14 d时停止用药。

1.3 观察指标

1.3.1白细胞计数水平

抽取患者入院时和治疗2 d、7 d、14 d时的空腹静脉血，检测血常规并记录血小板计数，同时记录两组患者血小板计数水平<50×109·L-1持续时间，恢复至>70×109·L-1所需时间和恢复至>100×109·L-1所需时间。

1.3.2炎性因子水平

抽取患者入院时和治疗2 d、7 d、14 d时的空腹静脉血，采用ELISA法检测IL-4和IL-8水平。

1.3.3不良反应

记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 白细胞计数比较

两组患者入院时和治疗2 d时血小板计数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7 d和14 d时研究组患者血小板计数明显高于对照组(P<0.05)，见表1。研究组患者血小板计数水平<50×109·L-1持续时间，恢复至>70×109·L-1所需时间和恢复至>100×109·L-1所需时间均短于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前白细胞计数水平比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

表2 两组患者血小板计数改善时间比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.2 炎性因子水平比较

两组患者入院时和治疗2d时IL-4和IL-8水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7d和14d时研究组患者IL-4和IL-8水平显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3 不良反应发生率比较

研究组中发生恶心和轻微头痛各1例，不良反应发生率4.87%，对照组中发生发热2例、恶心呕吐2例、心动过速1例，不良反应发生率12.20%。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

骨髓抑制是化疗的必然并发症，可引起的血小板减少，导致发生出血相关并发症的风险显著增加，影响患者治疗进程和规范性，难以达到理想的治疗效果。IL-11是由骨髓基质细胞分泌的细胞因子。其生理作用与人体内源性白细胞介素类似，具有多向刺激造血作用。rhIL-11是临床用于治疗血小板减少症的药物之一[5]。研究显示，rhIL-11可在造血干细胞和巨核祖细胞增殖的各个阶段发挥作用，促进巨核细胞的成熟分化，进而升高血小板数量，同时rhIL-11还有增强血小板功能的作用。但随着临床应用的增多，也发现了rhIL-11的不足之处，即较高的副作用发生率。rhIL-11常见的副作用有水钠潴留、头痛、乏力、恶心呕吐等，除此之外rhIL-11还具有显著的心脏副反应，如心律失常、心源性晕厥等[6]。我们在实际临床工作中也发现，rhIL-11起效时间较长，对于治疗反复输注血小板无效者和难治性急性白血病化疗后血小板减少效果不佳。

rhTPO属于血小板刺激因子，其化学结构和生理作用与内源性血小板生成素类似，并具有较高的特异性。体外基础研究证实，rhTPO在巨核细胞增殖、分化、成熟和分裂成有功能的血小板的过程中扮演重要角色，能够特异性地升高血小板[7]。同时，研究还表明rhTPO可与IL-11、干细胞因子(Stem cell factor，SCF)、促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)等产生协同作用，有助于血小板的快速恢复，且维持在较高水平。本研究结果显示，rhTPO治疗7d和14d时患者白细胞计数水平高于rhIL-11治疗的患者。同时患者白细胞计数升高至较高水平(70×109·L-1、100×109·L-1)的时间更短，提示rhTPO升高血小板起效时间更快。炎性因子在急性白血病发病、进展中有重要意义，我们也比较了两组患者治疗期间患者IL-4和IL-8水平的变化情况，结果显示rhTPO治疗的患者治疗7d和14d时的IL-4和IL-8水平显示低于rhIL-11治疗的患者，与陶红等[8]的报道一致，提示rhTPO还有减轻炎性反应的作用。关于rhTPO的不良反应，报道常见发热、肌肉酸痛、乏力等，本研究中rhTPO治疗不良反应发生率低于rhIL-11治疗的患者，但无统计学差异，与王文娴等[9]报道不一致，可能与本研究纳入的样本量较小有关。

总之，相比于rhIL-11，rhTPO能够在较短时间内恢复急性白血病患者白细胞计数至较高水平并保持，同时也有助于降低炎性因子水平，治疗期间不良反应较少。