治疗两舯罕见病的依库珠单抗

罗勤

2018年9月4日，国家药品监督管理局以临床急需纳入优先审评程序，豁免注册临床试验，批准依库珠单抗注射液（ Eeulizumab Injection）进口注册申请，用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（ aHUS）。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征属于全球罕见疾病。2018年5月22日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门，将PNH和aHUS列入“第一批罕见病121种疾病目录”。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种血细胞表面内源性补体抑制物的获得性造血干细胞克隆性疾病;非典型溶血性尿毒症综合征与遗传性或获得性的补体途径失调相关。这两种罕见病此前没有特效疗法，临床以支持治疗和对症治疗为主。依库珠单抗注射液由瑞士Alexion公司研发，可以通过抑制补体途径免疫反应控制上述两种疾病的病情。这一新药的上市，标志着医药技术的进步，为上述两种疾病患者带来了福音。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症是后天获得性造血干细胞基因突变所致红细胞膜缺陷性溶血病，临床表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴全血细胞减少或反复血栓形成。临床很少见。英、美、法等学者报道人群发病率为2～ 6/10万，我国曾报道为0.27/10万，北方多于南方。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的病因

阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者，异常血细胞的共同特点是细胞膜表面缺乏一组膜蛋白，这种膜蛋白都通过糖肌醇磷脂（ GPI）连接在膜上，统称糖肌醇磷脂锚连蛋白。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的骨髓因受到某种有害因素的损伤，引起造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖-A类（PIG-A）基因突变。PIGJ-A基因突变引起糖肌醇磷脂（GJPI）合成障碍，导致由CPI锚连在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD55、CD59等。由于细胞膜上缺乏此类蛋白，使得血细胞（红细胞、粒细胞及血小板）膜对补体异常敏感而被破坏，出现持续性血管内溶血。临床上表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。

CD59与CD55均为补体抑制因子。其中CD59又称反应性溶血膜抑制因子，会增加溶血膜的活性;CD55又称衰变加速因子，可抑制补体转化酶的形成及其稳定性。在正常情况下，补体系统的活化受到补体抑制因子的严密控制，不会出现血细胞溶血现象。

根据红细胞对补体的敏感性，阵发性睡眠性血红蛋白尿症可分为3型，PNH I型（红细胞对补体敏感性正常）、PNHⅡ型（红细胞对补体中度敏感）和PNH Hl型（红细胞对补体高度敏感）。患者体内所含对补体敏感细胞的数量，决定了临床表现的差别和血红蛋白尿发作的频度。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症临床特征

1.血管内溶血：起病缓慢，多数患者以贫血为首发症状。部分血红蛋白尿发作频繁的病例起病可以较急，主要表现是血红蛋白尿。贫血呈不同程度，常为中/重度。典型症状是发作性血红蛋白尿，但并非所有患者都有血红蛋白尿，也非必然在睡眠时出现。

典型的血红蛋白尿为在睡眠后首次尿呈酱油或浓茶色，一般持续两三天，不经处理自行消退，重者则可持续一两周。血红蛋白尿可频繁发作或偶然发作，也有些患者无肉眼可见的尿色改变，但尿隐血试验可持续呈阳性。

2.骨髓衰竭：可表现为贫血、感染、出血、骨髓增生异常综合征和骨痛等。

3.血栓：可表现为腹部静脉血栓（Budd-Chiari综合征和脾、肠系膜、肾静脉血栓）、脑静脉血栓、视网膜静脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞。

4.相关并发症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者容易遭受各种感染，严重感染常是导致本病患者死亡的主要原因。由于长期溶血，患者可并发胆石症、肾衰竭、贫血性心臟病，严重者可致心力衰竭。

非典型溶血尿毒综合征

溶血尿毒综合征（ HUS）是一种由多种病因引起以微血管性溶血性贫血、血小板减少以及急性肾衰竭为主要临床特征的临床综合征，好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾衰竭常见的病因之一。根据病因不同，分为典型溶血尿毒综合征和非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。典型溶血尿毒综合征是由以大肠杆菌0157：H7为主的产志贺毒素细菌引起的，因此又被称为腹泻相关性溶血尿毒综合征，不属于罕见病。非典型溶血尿毒综合征为补体系统发生失衡引起的血栓性微血管病，属于罕见病。

在正常情况下，补体系统的长期活化受到一系列“开关”（补体抑制因子）的严密控制。在非典型溶血尿毒综合征患者中，一个或多个此类“开关”由于基因突变而丧失了功能，造成患者永久性地失去抑制补体系统活化的能力，导致补体系统的长期活化而引起严重的临床后果，造成微血管溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭。

长期活化的补体会损伤体内缺乏补体抑制因子的细胞，继而在整个循环系统内引起炎症反应。血管管腔内侧的内皮细胞出现损伤、肿胀，中性粒细胞与其他发炎细胞会因此聚集至受损部位（血管内皮细胞），引起小血管炎症。缺乏补体抑制因子的血小板同样会被补体直接激活，导致整个脉管系统中广泛出现多发性血栓。血栓与炎症反应阻断了身体各血管中的血流，减少了器官和细胞的血液供应，因而形成缺氧状态，导致器官损害及功能衰竭，包括脑、肾脏、心脏和胃肠道等。

据统计，非典型溶血尿毒综合征在成人中的发病率约为0.2/10万，在儿童中的发病率要高于成人，约为0.33/10万。非典型溶血尿毒综合征的急性期病死率高达25%，一旦发病，其进展为终末期肾病的概率也高达50%。目前，非典型溶血尿毒综合征的诊断及治疗一直是热点问题，近十年来该病的研究取得了一些重要突破。

此外，还有研究表示，依库珠单抗试用于治疗视神经脊髓炎、全身性重症肌无力，也取得了令人欣喜的疗效。

许多国内医学大咖撰文表示，依库珠单抗的上市，满足了国内临床上的急切需求，为罕见病患者治疗提供了更多选择。