3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成研究

徐 鹤，谷少华，邢冰梅，毛龙飞，姜玉钦*

(1.天方药业有限公司，河南 驻马店 463000；2.新乡市中心医院，河南 新乡 451191；3.河南师范大学 化学化工学院，河南 新乡 453007)

3,3,5,5-四甲基联苯胺是一种重要的色原试剂，与传统的色原试剂(如联苯胺)相比，具有检测灵敏度高、稳定性好等优点，而且使用安全，无致癌、致突变作用。目前3,3,5,5-四甲基联苯胺已在逐步取代传统的色原试剂，应用于临床化验、法医检验、刑事侦破及环境监测领域。尤其在临床生化检验方面，3,3,5,5-四甲基联苯胺作为过氧化酶的新底物，在酶免疫分析法和酶联免疫吸附检验法中获得广泛的应用。但是其价格昂贵，因此，研究他的合成方法具有非常重要的意义[1-3]。目前，国内外关于3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成研究有一些报道。主要方法有：(1)以2,6-二甲基苯胺为原料，经过酰化、溴化、去保护和偶联制3,3,5,5-四甲基联苯胺，总产率为16%[4-6]；(2)以2,6-二甲基苯胺为原料，以四水合硫酸铈经氧化偶联反应制3,3,5,5-四甲基联苯胺，收率为20%[7-9]；(3)以2,6-二甲基苯胺为原料，经过成盐、溴化、水解和偶联制得3,3,5,5-四甲基联苯胺，收率为43%。以上方法都存在收率不高，产品分离困难等缺点[10-12]。

在综合文献报道的基础上，我们设计了一条适合工业化大生产的3,3,5,5-四甲基联苯胺合成路线(图1): 以2,6-二甲基苯胺为原料，经过成盐活化后，在金属催化剂和酸性条件作用下，直接氧化偶联得到3,3,5,5-四甲基联苯胺，不仅有效操作简单，避免了操作危险的原料的使用，而且产品收率很高，适合工业化生产。

图1 3,3,5,5-四甲基联苯胺合成路线Fig.1 The reaction routes for 3,3 5,5-tetramethylbenzidine

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2,6-二甲基苯胺(郑州希派克化工有限公司)，钨酸铵(郑州希派克化工有限公司)，次氯酸溶液(阿拉丁试剂)，冰乙酸(阿拉丁试剂)，锌粉(郑州希派克化工有限公司)，其他试剂与药品均为市售分析纯，除特别说明外，不经处理直接使用。GF254薄层层析硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司)，DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)，5L/80低温恒温反应浴(巩义市予华仪器有限责任公司)，高压釜(威海新元化工机械有限公司)，Avance 400核磁共振仪(德国Bruker公司)，uLtiMate 3000型高效液相色谱仪(赛默飞世尔科技公司)。

1.2 2,6-二甲基苯胺活化反应

在反应瓶中把2,6-二甲基苯胺1000 g加无水乙醇3000 mL中，再加入溶有钨酸钠50 g的去离子水3000 mL，在温度不超过35℃条件下搅拌一段时间，再缓慢滴加双氧水直到没有气泡冒出，使用双氧水大约为1500 g，继续均匀搅拌3～4 h后过滤，用水洗涤滤饼2次，最后再用回收乙醇洗一次滤饼后晾干(避光自然晾干)，得到活化后的2,6-二甲基苯胺1000 g。

1.3 氧化偶联反应

在溶有氯化铵430 g的水溶液1300 mL中，加入溶有活化后的2,6-二甲基苯胺140g的四氢呋喃溶液2000 mL，再加入冰乙酸70 mL和锌粉210 g，缓慢搅拌，开始反应的时候放热剧烈，温度很快升高到50℃，缓慢调节温度到15℃。继续反应一段时间后，把四氢呋喃层分出，加入到盐酸溶液1300 mL中，搅拌，有固体析出，抽滤固体得到3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品100 g，收率为70%。

1.4 精制反应

把3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品50 g加入到甲醇300 mL中，再加入锌粉5 g，升高到60℃后，反应1 h，趁热抽滤，浓缩后加入乙醇200 mL中，继续升温溶解，过滤后滤液浓缩得到3,3,5,5-四甲基联苯胺纯品46g；m.p: 168～171℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 6.79 (d,J=8.0Hz,4H),4.46 (s,4H),2.07 (s,12H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 144.56,128.18,120.99,116.24,18.27。

2 结果与讨论

2.1 双氧水的量对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率的影响

在对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品的合成中，重要的是对2,6-二甲基苯胺进行活化，我们采用双氧水作为活化试剂，双氧水的投料量对活化的过程影响很大，如果活化效果不好，直接影响第二步反应中3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品的收率，因此我们在保持其他反应条件不变的前提下，对双氧水的投料量进行了筛选(以活化后的2,6-二甲基苯胺盐进行反应得到的3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率作为判断依据)。

表1 双氧水投料量对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率的影响Table 1 The optimal ratio of H2O2 for the yield of crude 3,3 5,5-Tetramethylbenzidine

由表1可知，在反应条件不变的情况下，随着双氧水投料量的增加，反应收率逐渐升高，当m(2,6-二甲基苯胺)∶m(双氧水)达到1∶1.5时，收率达到70%，继续增加双氧水的量，产品收率变化不明显，因此我们选择m(2,6-二甲基苯胺)∶m(双氧水)达到1∶1.5为最佳投料量比例。

2.2 酸对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率的影响

表2 酸对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率的影响Table 2 The effects of acid compounds for the yield of crude 3,3 5,5-Tetramethylbenzidine

在3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品的合成中，为了使两分子活化后的2,6-二甲基苯胺能够有效氧化偶联，需要在锌粉和酸的作用下催化进行，不同的酸对氧化偶联反应收率的影响不同。因此为了能够发现对该反应最合适的酸，我们以m(酸)∶m(锌粉)∶m(2,6-二甲基苯胺) =1∶3∶2为模板，对多种酸进行了筛选。因为溶剂对还原反应影响也很大，我们同时进行了溶剂筛选。

由表2可见，在固定溶剂对酸进行筛选时，使用冰乙酸效果最好，我们所要的产品收率最高，为70%；使用三氟乙酸也能够达到比较好的效果，达到69%，但是三氟乙酸价格很昂贵，不适合降低生产成本的要求。在固定催化剂，对溶剂进行筛选，我们发现使用甲基叔丁基醚和四氢呋喃作为溶剂，产品收率都比较高，分别达到68%和70%，但是甲基叔丁基醚价格比较昂贵，综合考虑，还是使用MTBE作为溶剂最为经济。

2.3 反应温度对3,3,5,5-四甲基联苯胺粗品收率的影响

反应温度对氧化偶联反应的影响很大，为了能够发现对该反应最合适的温度，我们在固定其他反应条件不变的情况下，对反应温度进行了筛选。

表3 反应温度对产品收率的影响Table 3 The effects of solvents for the optical purity of compound 4

由表3可知，反应温度低于10℃时，反应收率较低，随着反应温度的升高，产物收率逐渐增加，当温度达到15℃时，产品收率最高为70%，继续升高温度，收率增加不明显，而且会有未知杂质生成，因此该反应选择15℃为最佳反应温度。

3 总结

本文设计的3,3,5,5-四甲基联苯胺的合成路线，不仅避免了昂贵的和危险的原料的使用，有效的解决了产品杂质较多的问题，而且反应操作简单，收率较高，对生产设备要求很低，非常适合工业化大生产。