阿帕鲁胺合成路线图解

刘耀威，万灵子，茆勇军

(上海工程技术大学 化学化工学院，上海 201600)

阿帕鲁胺(apalutamide，1，图1)，英文化学名为4-[7-[6-Cyano-5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-8-oxo- 6-thioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide，代号为ARN-509，CAS号：956104-40-8。中文化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。阿帕鲁胺是第2代非甾体雄激素受体(androgen receptor, AR)抑制药[1-2]，自2009年开始由美国Aragon制药公司开发，该公司于2013年8月被美国强生公司收购，后者于2017年12月向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请，并于2018年2月14日获准上市，商品名为Erleada，用于治疗非转移性(前列腺癌细胞未扩散)去势抵抗(激素治疗后疾病仍进展)的前列腺癌[3]。

本文总结了1的合成路线(如图1中所示)。根据现有文献的报道，制备该化合物主要的方法包括两类：A.由N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(2)和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)与硫光气反应环合制备得到1[4-7]；B.由化合物3与硫光气反应制备得到2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(5)[8]，而后可分别与化合物2[8]、或1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(4)[10]、或1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-(4-硝基苯基)羧酸酯(15)[11]反应制备得到1。其他类的方法还包括：(1)由4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(16)与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(17)反应得到1[12]；(2)由4-((1-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨甲酰)环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(32)与1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反应制备1[13]。(3)由4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧基-5,7-二氮螺环[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(34)与甲胺反应制得1[13]。下边将对上述路线作进一步阐述。

1 关键中间体的合成路线综述

1.1 N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(2)的合成

根据文献报道，制备化合物2的方法有3类：

(1)由2,4-二氟苯甲酰氯(6)与一甲胺以四氢呋喃做溶剂反应制备得到2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(7)[8]收率为100%；化合物7与4-甲氧基苄胺以乙腈为溶剂，190℃下进行微波反应，制备得到2-氟-4-甲氧基苄胺-苄基酰胺甲酯(8)，收率40%[8]；再将化合物8与三氟乙酸在二氯甲烷为溶的条件下剂，反应制备得到4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(9)[8]收率为95%；最后将9与环丁酮进行Strecker反应得到2[9,11]，收率为70%，总收率为26.6%。该路线中使用到微波反应条件，收率较低，并且使用4-甲氧基苄胺为保护基团，原子不经济，故该方法不具备工业化价值。

(2)将2-氟-4-硝基苯甲酸(10)悬浮在甲苯中，加入氯化亚砜酰化得到2-氟-4-硝基苯甲酰氯(11)[14]收率为100%；再将11与一甲胺反应得到2-氟-4-硝基苯甲酸(12)[14]收率为90%；再将12用铁粉还原得到4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(9)，收率为97%[15]；再按“(1)法”后续步骤制得2，4步反应总收率为52%。该方法各步反应收率均较高，虽然铁粉还原、氰化钠关环的反应具有一些不足，总体看来该方法是目前最具备工业化价值的方法。

(3)中间体12也可直接由10与一甲胺盐酸盐和N,N'-羰基二咪唑(CDI)直接化合制备得到，再按“(A)法”后续步骤制得2，该步收率为95%，3步反应总收率为64.5%。CDI缩合的方法对于工业化制备还是成本过高。

1.2 2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)的合成

根据文献报道，以2-羟基-3-三氟甲基吡啶(18)为原料制备化合物3的路线主要有3类：

(1)将化合物18溶于无水乙腈/DMF=1/1中，然后加入N-碘代丁二酰亚胺在80℃下制备得到2-羟基-3-三氟甲基-5-碘吡啶(19)[8]，收率为80%；然后将19与POCl3在DMF中混合，并在微波中加热至130℃，得到2-氯-3-三氟甲基-5-碘吡啶(20)[8]，收率为50%；化合物20与Pd(OAc)2、BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)、Cs2CO3、4-甲氧基苄胺和三乙胺反应，得到6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基] -5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(21)[8]，收率为40%；21在氰化锌/三(二亚苄基丙酮)二钯和DMF中的双(二苯基膦基)二茂铁的溶液中反应，得到5-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(22)[8]，收率为92%；22在二氯甲烷和三氟乙酸的溶液中脱去保护基，得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)[8]，收率为95%，以上五步总收率为14%。该路线中使用到微波反应条件、使用4-甲氧基苄胺为保护基团、也使用了贵金属催化的偶联反应，生成成本过高，不具备工业化价值。

(2)将18溶于硫酸加热至90℃并加入硝酸，制备得到2-羟基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(23)[8]，收率为62%；将23，POCl3和PCl5的混合物，在110～120℃下反应，制备得到2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(24)[8]；将24溶于四氢呋喃中，采用雷尼镍催化氢化反应，得到6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(25)[8]；将25溶于吡啶中，并加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二碳酸二叔丁酯，得到N-6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(26)[8]；将化合物26溶于二甲基乙酰胺(DMA)中，加入菲咯啉催化，将混合物加热至80℃并加入KCN和CuCN，在110℃下搅拌2h，得到N-6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(27)[8]；通过使用三氟乙酸(TFA)脱去Boc保护基团，得到(3)[8]，以上6步总收率为34.7%。该路线中使用到Boc保护基团，增加了反应步骤和成本，使用氰化钾来作氰基取代试剂，生产风险很高，工业化价值不大。

(3)将化合物23用三溴氧磷进行溴化，得到2-溴-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(28)[8]，收率为88%；再将28溶解在二甲基乙酰胺(DMA)中，并加入CuCN和菲咯啉(0.2当量)催化，将混合物加热至160℃反应，并通过色谱法纯化得到5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(29)[8]，收率为67%；将29通过催化氢化或还原铁粉还原得到3[8]，收率为91%。该路线通过硝化、溴代、氰代、还原4步反应，总收率为33.3%，路线清楚简洁、原料易得、操作方便，具备工业化价值。

2 阿帕鲁胺的合成路线综述

(1)由N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺(2)和2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(3)与硫光气反应环合制备得到1，使用胶色谱法分离得到目标产物1[4-7]，收率为76%，该路线总收率最高为22.4%。由于需要使用硫光气，其对操作人员健康危害极大并在工业化生产过程中易发生安全事故，故该路线不适合工业化大规模生产。

(2)由化合物3与硫光气反应制备得到2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶(5)[8]，而后可分别与化合物2[8-9]在DMF溶液中通过在80℃微波加热反应(收率87%)，路线总收率为19.4%；或1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(4)[10-11]在甲苯为溶剂中在110℃反应6 h(收率87%)，总收率为19.4%；或由5与1-((3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-(4-硝基苯基)羧酸酯(15)在DMSO中控温85℃反应制备得到1[11](收率为28%)，化合物15可由14与4-硝基苯酚在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)中制备得到[11]，收率为60%。上述三条路线最高总收率为19.4%。

(3)由4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(13)与1-氨基-1-环丁烷羧酸盐酸盐化合制得1-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸(14)[11]，收率为79%；14和碘甲烷制备得到1-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(4)[12]，收率为92%；4与N,N-二异丙基乙胺和氰化钾反应制备得到4-(8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(16)[12]，收率为85%；16与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶(17)反应得到1[12]，收率为76%，该路线总收率为47%。该路线各步反应收率均较高，反应条件温和、操作方便，是目前具备放大潜力的路线。

(4)由3与1 -((叔丁氧基羰基)氨基)环丁烷-1-羧酸，经缩合、脱保护、游离3步反应，制备得到1-氨基-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)环丁烷-1-甲酰胺(30)[13]，总收率为80%，30再与4-氯-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(31)反应制备得到4-((1-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨甲酰)环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(32)[13]，收率为84%；再将32与1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮反应制备1[13]收率为80%，总收率为17.9%。

(5)由30与4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(33)进行反应得到4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧基-5,7-二氮螺环[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(34)[13]，收率为80%，再将34与甲胺反应制得1[13]，该路线总收率为22.2%。