不同性别食管鳞癌患者的治疗和预后分析

黄麟 郑斌 吴维栋 陈椿 陈茂辉 许锦鑫

食管癌是人类常见的恶性肿瘤。在全球范围内，食管癌占最常见肿瘤的第8位，占各类恶性肿瘤死因的第6位；在男性和女性恶性肿瘤死因中分别是第6位和第9位[1]。我国是食管癌高发区，且以食管鳞癌为主，具有较强的侵袭和转移能力，早期临床症状较为隐匿，多数患者就诊时已为中晚期，预后不佳[2]。近年来，尽管肿瘤的切除率和手术死亡率下降，但是肿瘤微转移导致的术后肿瘤转移性复发仍是食管癌患者术后死亡的主要原因[3]。提高肿瘤切除的彻底性和术后辅助化疗已成为目前控制和消灭残余肿瘤和微小转移灶的重要措施[4]。然而，目前食管鳞癌术后辅助化疗对不同性别患者的预后影响尚无明确定论，也较少有研究结果对其进行解释。本研究通过回顾性研究，分析食管鳞癌治疗中不同性别患者的预后差异，为今后食管鳞癌的临床治疗提供参考建议。

资料与方法

一、 临床资料

1. 病例选择：收集2015年1月—2017年12月在福建医科大学附属协和医院胸外一科成功完成食管癌根治性切除术的患者共432例，其中符合纳入标准及排除标准的患者228例。

(1) 纳入标准：①术前胃镜病理证实为食管鳞癌；②术前无既往肿瘤病史；③术前未接受任何包括放疗或化疗等针对肿瘤的治疗；④能够耐受手术治疗，均行2.5野胸腹腔镜联合食管癌根治术，术中以成形管胃代食管于左颈胸锁乳突肌前缘行机械吻合，重建路径为食管床；⑤术后若需要行辅助治疗，化疗方案：紫杉醇135 mg/m2和顺铂 75 mg/m2，完成至少4个化疗周期，一个周期为21 d；放疗方案：采用适形调强放疗技术，给予PTV-CTV 50.4 Gy，1.8 Gy每次，每周5次。

(2) 排除标准：①术前胃镜病理结果为非鳞癌；②无法耐受手术治疗，或无法行胃代食管者，或行胸骨后或皮下等非食管床路径吻合；③术前行新辅助治疗；④因术中大出血等胸腔镜下无法继续完成手术而出现中转开胸，或达芬奇机器人辅助下食管癌手术；⑤病例资料不完整。

2. 术前评估：术前患者均完成如下术前评估。①病史采集：排除无法耐受手术的病例。②营养状态评估：若患者营养状况较差，需行术前营养治疗，改善营养状况。③实验室检查：血常规、尿常规、粪便常规、凝血四项+D-二聚体、血生化全套、输血免疫、肿瘤标志物。④心电图、肺功能、心脏彩超检查评估心肺功能；胃镜检查明确食管癌病理类型、解剖定位肿瘤位置、长度及评估胃的情况；超声胃镜检查了解肿瘤侵犯食管壁各层的情况，评估食管癌术前T分期；上消化道造影检查了解食管病灶的全貌；颈部、胸部、上腹部CT定位病灶所在部位，了解病灶局部和周边情况，评估是否外侵并了解有无局部淋巴结转移征象；全腹彩超、双侧锁骨上淋巴结彩超排除远处转移；纤维支气管镜检查气管膜部的活动度及排除肿瘤侵犯支气管；如果条件允许，行全身正电子发射计算机断层成像(positron emission computerized tomography，PET-CT)评估肿瘤全身转移情况。必要时，对可疑病灶或淋巴结行病理穿刺活检，将相应穿刺标本送检，获取细胞学和组织学诊断。

二、 研究方法

采用回顾性分析，对符合纳入标准及排除标准而入选的228例患者依据分组标准分为男性组与女性组。为避免比较时出现统计学偏移，遂采用随机数表法进行分层随机抽样，按照1∶1比例获得男性组与女性组病例各53例。对比分析两组的年龄、体重指数(body mass index，BMI)、术前合并症发生率、手术时间、术中出血量、肿瘤位置、肿瘤长度、肿瘤分化程度、病理分期、清扫淋巴结情况(总数/阳性个数)、术后总引流量、术后住院时间、术后并发症发生率、术后辅助治疗及生存情况。

三、 统计学方法

结 果

一、 两组患者一般资料比较

男性组与女性组年龄、BMI、肿瘤位置的差异无统计学意义(P>0.05)。在肿瘤分化程度方面，男性组病例数分布为中分化程度>高分化程度>低分化程度，女性组病例分布为低分化程度>高分化程度>中分化程度，但组间差异并无统计学意义(P>0.05)。术前合并症包括高血压病、冠心病、呼吸系统疾病、糖尿病及其他(脑血管栓塞、甲亢、痛风等)。两组术前合并症的总体发生率(男性组和女性组分别为49.06%和52.83%)及单个合并症发生率的差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

二、 两组患者术中和术后指标比较

两组间手术时间、术中淋巴结清扫个数、清扫淋巴结阳性个数、术后肿瘤病理分期、术后住院时间及辅助治疗比率的差异均无统计学意义(P>0.05)。女性组术中出血量并不显著多于男性组(P>0.05)，但男性组术后总引流量显著多于女性组(P<0.05)。术后并发症包括吻合口瘘、肺部感染、乳糜胸及其他(切口液化、术后房颤、低蛋白血症等)，男性组术后并发症发生率显著高于女性组，差异存在统计学意义(28.30%vs9.43%,P<0.05)；但两组间各单项术后并发症发生率的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

三、 生存曲线分析

随访时间为36个月。在男性组和女性组，1年DFS分别为81.13%和88.68%，1年OS分别为86.79%和90.56%，3年DFS分别为33.96%和35.85%，3年OS分别为37.74%和47.17%。统计学分析结果显示：女性组1年DFS优于男性组(P=0.04)，两组间1年、3年的OS和3年DFS的差异均无统计学意义(P=0.13，P=0.90，P=0.85)(图1、2)。

表1 两组食管鳞癌患者的一般资料比较

表2 两组患者术中和术后指标比较(n=53)

图1 男性组与女性组1、3年无病生存率(DFS)比较

图2 男性组与女性组1、3年总生存率(OS)比较

讨 论

食管癌严重威胁着人类的生命健康，早期发现、及时治疗是提高患者生存率的关键。但是人们对食管所引发的症状意识十分淡漠[5]，患者一旦出现进食困难等症状多为中晚期[6]。本研究中，出现吞咽困难或吞咽梗阻感前来就诊的病例占81.13%，男性组为42例，女性组为43例，占比无显著差异，这与国外的相关报道[7]相类似。

目前手术切除仍是食管癌治疗的标准方式。但因为食管癌淋巴管网丰富，食管黏膜深层和黏膜下层内有丰富的淋巴管网相沟通，纵向联系多于横向联系，并有大量的侧支穿肌层与外膜淋巴管相通，所以，当食管癌一旦突破食管壁的黏膜下层时，就有可能通过淋巴管道转移至全身其他部位，这样术后辅助治疗就显得尤为必要。根据现有的Meta分析结果[8-10]显示，术后辅助治疗有助于改善患者的生存期。本研究中，男性组术后辅助治疗比率高于女性组，但是差异无统计学意义。

目前国内尚无食管癌治疗指南，基本依照国外的临床治疗指南进行诊疗，但是，因为我国食管组织学类型95%为鳞癌，而西方国家食管组织学类型80%以上为腺癌，所以难免有一些差异。这样就面临食管鳞癌患者接受相同的治疗，却有不同疗效的临床问题。

本研究依照性别分组研究发现，男女患者在术前营养状况、术前合并症、发病年龄、肿瘤位置、肿瘤长度、肿瘤分化程度方面均无明显差异。女性患者术前合并症的发生率高于男性患者。女性组合并高血压病、糖尿病的例数多于男性组，考虑与这两种慢性疾病的流行病学特性有关；而男性组合并呼吸系统疾病的例数多于女性组，这与男性组吸烟、饮酒者多有关。两组的手术时间和术中出血量均无统计学差异。此外，在术后总引流量方面，男性组多于女性组，我们考虑这与部分男性患者长期吸烟，肺部支气管扩张，双肺末梢可呈现陈旧性炎症改变，加上手术创伤使得组织渗出液较多有关。男性组术后并发症发生率明显高于女性组，吻合口瘘、肺部感染、乳糜胸等发生的例数都多于女性患者，我们认为引起这一差异的原因与既往吸烟、饮酒等不健康的生活方式存在重要关系，也与术中不必要的损伤存在一定联系。但两组患者术后住院时间差异无统计学意义。国内曾有学者[11]研究发现男性患者淋巴结转移率和转移度高于女性患者，病理分期较女性患者晚；本研究结果发现，两组术后肿瘤病理分期及淋巴结阳性数的差异无统计学意义，但是单从临床资料数据来看与其结论相似，出现此统计学结果差异，还是考虑与样本量及入组样本有关。根据本研究的生存曲线分析结果提示女性组1年DFS优于男性组，但是两组1年OS及3年DFS和OS的差异均无统计学意义。这一结果可以认为女性是食管癌生存期长的保护因素，国内外也曾有学者报道过类似的报道[12-13]。

综上所述，在严格掌握治疗指征的前提下，对于接受肿瘤根治性切除术后的食管鳞癌患者，术后加或不加辅助治疗，女性患者在生存期方面的获益程度可能优于男性，但尚需要多中心、大样本及前瞻性的数据予以补充证实。