成人系统性间变大细胞淋巴瘤临床分析▲

付晓红 周启明 赵 艳 段江曼 王 宇

(1 广东省深圳市南山区人民医院肿瘤科，深圳市 518052；电子邮箱：drjenny@163.com；2 中山大学肿瘤防治中心内科，广东省广州市 510060)

系统性间变大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large-cell lymphoma,sALCL)为一种侵袭性成熟T细胞非霍奇金淋巴瘤，在欧美国家患病率占非霍奇金淋巴瘤的3%～5%，占儿童淋巴瘤的10%～20%，占外周T细胞淋巴瘤的10%～15%[1]。几乎所有的sALCL细胞均表达CD30，约50% sALCL由于染色体2p23上的间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因和染色体5q35上的核磷酸蛋白基因或其他染色体上的基因发生易位，形成ALK融合基因，从而表达ALK融合蛋白。2016年世界卫生组织血液淋巴组织肿瘤分类按照有无产生ALK融合蛋白将sALCL分为ALK阳性型和ALK阴性型[2]。国内对sALCL的大样本研究较少，本研究探讨成人sALCL患者的临床特征、治疗效果和预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2003年1月至2015年2月在中山大学肿瘤防治中心和深圳市南山区人民医院确诊的sALCL患者110例，其中男性71例，女性39例，中位发病年龄32岁。纳入标准：(1)18周岁以上；(2)病理组织学和免疫组化检查确诊为sALCL[2]；(3)有ALK免疫组化检测结果；(4)一线治疗采用含蒽环类的联合化疗方案。排除标准：仅有皮肤病变的原发皮肤间变大细胞淋巴瘤者。根据免疫组化结果将患者分为ALK阳性(+)组76例和ALK阴性(-)组34例。

1.2 治疗方法 110例sALCL患者中，73例采用单纯化疗，37例采用化疗联合放疗。(1)化疗方案：以蒽环类为基础的联合化疗，包括CHOP(环磷酰胺、盐酸阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案、CHOPE(环磷酰胺、盐酸阿霉素、长春新碱、泼尼松、依托泊苷)方案、EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、盐酸阿霉素)方案。CHOP方案：环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)750 mg/m2静脉推注，第1天；长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)1.4 mg/m2静脉推注(每次不超过2 mg)，第1天；表柔比星(辉瑞制药有限公司国药准字H20000496)70 mg/m2静脉推注或吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105)50 mg/m2静脉推注，第1天泼尼松(山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020648)60 mg/(m2·d)口服，第1～5天；每3周为1个疗程。CHOPE方案：在上述CHOP方案上加用依托泊苷[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20143143]100 mg/(m2·d)静脉滴注，第1～3天，每3周为1个疗程。EPOCH方案：所有患者行外周中心静脉插管或植入输液港，将依托泊苷50 mg/(m2·d)、吡柔比星10 mg/(m2·d)或表柔比星12 mg/ (m2·d)、长春新碱0.4 mg/(m2·d)这3种药物同时溶于0.9%生理盐水500 mL中，持续静滴24 h，第1～4天；泼尼松60 mg/(m2·d)口服，第1～5天；环磷酰胺750 mg/m2静脉推注，第5天；每3周为1个疗程。所有患者化疗疗程数为2～8个，中位疗程数为6个。(2)放疗方案：全部侵犯野或部分侵犯野放疗，对于病变较广泛者于化疗后予残留病灶和结外病灶放疗，放疗剂量30～56 Gy，中位放疗剂量38 Gy。其中化疗后达到完全缓解者放疗剂量为30～40 Gy，化疗后达到部分缓解者放疗剂量为36～56 Gy。每次放疗剂量为2 Gy，一周放疗5次。

1.3 评价标准 (1)疗效评价：按照非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准将疗效分为完全缓解，部分缓解，疾病稳定和疾病进展[3]。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.4 研究终点 研究终点为无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。PFS指从初次治疗日起到疾病复发、进展、死亡日期或末次随访日期止。OS指从初次治疗日起到死亡日期止。

1.5 统计学分析 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，生存率的比较采用log-rank检验，多因素分析采用Cox部分风险模型，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征 ALK(+)组和ALK(-)组均以男性常见。两组发病年龄、Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而两组性别、血红蛋白水平、白蛋白水平、有无B症状比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 成人sALCL患者临床特征[n(%)]

注：ALK采用Ann Arbor分期[4]；LDH正常值≤245 U/L；血红蛋白正常值≥110 g/L；白蛋白正常值≥35 g/L；B症状包括无法解释的发热(>38℃)、盗汗、半年内体重下降>10%[4]；体能状态按东部临床肿瘤协作组标准评分，0分：能正常活动，1分：有症状，但几乎完全可正常活动，2分：有时卧床，但白天卧床时间不超过50%，3分：需要卧床，白天卧床时间超过50%，4分：卧床不起，5分：死亡；高危因素包括年龄>60岁、体能状态2～4分、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、结外侵犯部位>1个，每个高危因素积1分[5]。

2.2 治疗结局 ALK(+)组接受一线CHOP类似方案(接受CHOP方案40例，CHOPE方案19例，EPOCH方案17例)化疗后，完全缓解54例(71.1%)，部分缓解12例(15.8%)，疾病稳定0例(0%)，疾病进展10例(13.2%)，总有效率为86.8%(66/76)。54例完全缓解患者中11例(20.4%)复发，复发时间4.8～45.5个月，中位复发时间8.1个月，5例死亡；12例部分缓解患者中死亡4例；10例疾病进展患者中死亡5例。ALK(+)组共14例死亡。ALK(-)组接受一线CHOP类似方案(接受CHOP方案21例，CHOPE方案8例，EPOCH方案5例)化疗后，完全缓解23例(67.6%)，部分缓解6例(17.6%)，疾病稳定0例(0%)，疾病进展5例(14.7%)，总有效率为85.3%(29/34)。23例完全缓解患者中9例(39.1%)复发，复发时间5.6～33.0个月，中位复发时间8.6个月，7例死亡；6例部分缓解患者中死亡3例；5例疾病进展患者中死亡4例。ALK(-)组共14例死亡。两组总有效率、完全缓解率、复发率差异无统计学意义(χ2=0.048，P=0.827；χ2=0.130，P=0.719；χ2=2.952，P=0.086)。

2.3 生存分析和预后因素分析

2.3.1 生存分析：110例sALCL患者中位随访时间为51.2个月。ALK(+)组和ALK(-)组5年PFS率分别为67.0%和44.1%，两者差异有统计学意义(χ2=4.772，P=0.029)；ALK(+)组和ALK(-)组5年OS率分别为80.2%和56.6%，两者差异有统计学意义(χ2=6.177，P=0.013)。见图1和图2。

图1 ALK(+)组和ALK(-)组PFS曲线图

图2 ALK(+)组和ALK(-)组OS曲线图

2.3.2 单因素分析：对于年龄<40岁的72例成人sALCL，ALK(+)组和ALK(-)组5年PFS率分别为64.2%和72.7%，两者差异无统计学意义(χ2=0.174，P=0.676)。对于年龄≥40岁的38例成人sALCL，ALK+组和ALK(-)组5年PFS率分别为77.0%和31.2%，两者差异有统计学意义(χ2=8.248，P=0.004)。不同LDH、体能状态、IPI的ALK(+)sALCL患者5年PFS率的差异均有统计学意义(均P<0.05)。不同LDH、有无B症状、体能状态的ALK(-)sALCL患者PFS率的差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3.3 多因素分析：Cox多因素分析结果显示，LDH升高、体能状态≥2分、不含依托泊苷方案为ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素(P<0.05)，见表3。体能状态≥2分为ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素(P<0.05)，见表4。

表3 ALK(+)sALCL患者5年PFS多因素分析

表4 ALK(-)sALCL患者5年PFS多因素分析

3 讨 论

3.1 成人sALCL临床特征 有文献报告ALK(+)、ALK(-)sALCL患者中位发病年龄分别为21～41岁、46～67岁[6-13]。本研究结果显示，ALK(-)组中位发病年龄大于ALK(+)组(P<0.05)；ALK(+)组Ⅲ～Ⅳ期患者比例较高(67.1%)，与国外的研究结果一致[6-10]；ALK(-)组Ⅲ～Ⅳ期患者比例(38.2%)比国外报道的比例低[6-9]，与我国学者报道的比例(37.5%)接近[13]，考虑可能与研究对象人种不同有关；ALK(-)组LDH升高者多于ALK(+)组(P<0.05)，与国外研究结果相似[6-8,11]。与弥漫大B细胞淋巴瘤结外侵犯部位多见于胃肠道不同，sALCL最常见的结外侵犯部位为皮肤、软组织和骨，胃肠道、骨髓侵犯少见，中枢侵犯罕见。

3.2 成人sALCL的治疗 目前以蒽环类为基础的化疗方案仍是sALCL的标准化疗方案。研究显示，以蒽环类为基础的化疗方案治疗ALK(+)、ALK(-)sALCL的完全缓解率分别为86%、68%，8年OS分别为82%、49%[9]。本研究结果显示，以蒽环类为基础的CHOP类似化疗方案治疗ALK(+)和ALK(-)sALCL的总有效率、完全缓解率、复发率差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组的近期疗效相似，但ALK(-)组5年PFS率和OS率均低于ALK(+)组(均P<0.05)，提示对于ALK(-)sALCL患者仍需要探索更有效的治疗方案或尝试新药治疗。

德国非霍奇金淋巴瘤协作组发现，与CHOP方案相比，采用CHOPE方案治疗可提高ALK(+)sALCL患者生存率；CHOPE方案治疗其他外周T细胞淋巴瘤包括ALK(-)sALCL也有类似趋势[8]。最近北欧淋巴瘤协作组也发现CHOPE方案能提高41～65岁ALK(+)sALCL患者的OS率[10]。本研究多因素分析结果显示，采用含有依托泊苷的治疗方案可改善ALK(+)sALCL患者5年PFS，但不能改善ALK(-)sALCL患者5年PFS，提示对于ALK(-)sALCL仍需要探索更有效的治疗方案。

3.3 成人sALCL的预后和预后因素 本研究结果显示，ALK(+)组的5年PFS率和5年OS率高于ALK(-)组(P<0.05)，这与既往的研究结果一致[6-9，12]。研究表明，对于年龄<40岁的sALCL，ALK表型对PFS没有影响，对于年龄≥40岁者，ALK(+)患者5年PFS明显优于ALK(-)者[7，9]。本研究中，对于年龄<40岁的sALCL，ALK(+)组和ALK(-)组5年PFS率差异无统计学意义(P>0.05)，但对于年龄≥40岁者，ALK(+)患者5年PFS率明显优于ALK(-)者(P<0.05)。

本研究结果显示，LDH升高、体能状态≥2分、不含依托泊苷方案为ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素，体能状态≥2分为ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素(P<0.05)，对于这些具有不良预后因素的成人系统性间变大细胞瘤患者需要加大治疗强度以提高生存率，在CHOP基础上加用依托泊苷是提高ALK(+)成人sALCL患者生存率的有效手段。其他研究也证实了LDH升高、体能状态>1分为影响成人sALCL患者OS的不良预后因素[6-7]。

综上所述，sALCL因ALK表型不同而有不同的临床特征。ALK(+)和ALK(-)sALCL患者的总有效率、完全缓解率相似，但ALK(+)sALCL患者5年PFS率和OS率均优于ALK(-)。LDH升高、体能状态≥2分、不含依托泊苷化疗方案为ALK(+)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素；体能状态≥2分为ALK(-)成人sALCL患者5年PFS的独立不良预后因素。