复方苦参注射液治疗前列腺癌骨转移的疗效观察

段广超，李源

1商丘市第一人民医院脊柱外科，河南商丘476100

2商丘市中心医院骨二科，河南商丘476999

前列腺癌是老年男性常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，发病较为隐匿，早期症状不明显，患者一旦出现症状并确诊后，多已进展为晚期，且易合并多脏器转移，其中以骨转移最常见，其主要临床症状包括骨痛、骨质疏松、肿瘤侵犯脊髓导致的神经压迫等，并随着病情的进展而逐渐加重[1-2]。多因素Logistic回归分析显示，淋巴结转移、年龄、Gleason评分和总前列腺特异性抗原值是前列腺癌骨转移的主要预测因素[3]。积极治疗前列腺癌骨转移可以有效地缓解患者的骨痛等临床症状，延缓病情的进展，具有较高的临床价值。复方苦参注射液是临床常用的抗肿瘤药物，具有显著的抗肿瘤作用[4-5]。本研究对61例前列腺癌骨转移患者的临床资料进行回顾性分析，旨在为临床治疗前列腺癌骨转移提供一定的参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年2月至2018年2月商丘市第一人民医院收治的前列腺癌骨转移患者的临床资料。纳入标准：①经病理穿刺活检确诊为前列腺癌，且行全身骨扫描证实存在骨转移，并伴有不同程度的骨痛；②年龄＜80岁；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分；④未接受过放疗、化疗，或放化疗间隔时间＞4周；⑤生存期＞6个月。排除标准：①合并其他恶性肿瘤引起的骨转移；②过敏体质；③合并凝血功能障碍；④对治疗药物不耐受；⑤合并精神疾病。根据纳入标准和排除标准，本研究共纳入61例前列腺癌骨转移患者。根据治疗方法的不同将患者分为观察组（n=33）和对照组（n=28）。其中，对照组患者的年龄为48～75岁，平均年龄为（55.3±6.9）岁；TNM分期：M1b期26例，M1c期2例；根据Gleason评分进行病理分级：7分者9例，8分者17例，9分者2例；肿瘤转移数目：单发4例，多发24例。观察组患者的年龄为50～79岁，平均年龄为（57.1±9.7）岁；TNM 分期：M1b期 27例，M1c期6例；根据 Gleason评分进行病理分级：7分者9例，8分者19例，9分者5例；肿瘤转移数目：单发5例，多发28例。两组患者的年龄、TNM分期、病理分级、肿瘤转移数目比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采用药物去势，所用药物包括皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，每月1次；口服氟他胺片，每次250 mg，每日3次；唑来膦酸注射液4 mg（以唑来膦酸无水物计）溶于100 ml生理盐水中静脉缓慢滴注，每次滴注时间不少于15 min，每月1次。观察组在对照组的基础上采用复方苦参注射液5 ml加入100 ml生理盐水中静脉滴注，每个月连用10天后停药。2个月为1个疗程，两组患者均连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗后的临床疗效、视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、血清学指标和不良反应发生情况。①采用VAS对患者的骨痛情况进行评价，总分为0～10分，0分代表无痛，10分代表剧烈疼痛；得分越高，表示疼痛感越强烈。②临床疗效评价标准[6]：完全缓解（CR），CT骨窗等检查示原有病变完全消失，至少4周；部分缓解（PR），成骨性病灶部分缩小，钙化或骨病变密度降低，至少4周；无变化（NC），病灶无明显变化，判定NC至少应在开始治疗的第8周后；进展（PD），原发病灶增大或出现新病灶。治疗有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。③血清学指标：采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游离前列腺特异性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；基质金属蛋白酶 1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、基质金属蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。④记录两组患者于治疗过程中出现的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VAS评分的比较

治疗前，对照组和观察组患者的VAS评分分别为（6.4±1.9）分和（6.7±2.5）分，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组和观察组患者的VAS评分分别为（5.0±1.4）分和（3.9±1.0）分，均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（t=5.227、10.460，P＜0.01）；治疗后，观察组患者的VAS评分明显低于对照组患者，差异有统计学意义（t=3.568，P＜0.01）。

2.2 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的治疗有效率为60.6%（20/33），高于对照组患者的32.1%（9/28），差异有统计学意义（χ2=4.921，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]*

2.3 血清学指标的比较

治疗前，两组患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者的主要不良反应包括肌肉骨骼痛、发热、皮疹、恶心呕吐等。对照组中，肌肉骨骼痛5例，发热2例，皮疹1例，恶心呕吐3例；不良反应总发生率为39.3%（11/28）。观察组中，肌肉骨骼痛4例，发热3例，皮疹4例，恶心呕吐4例；不良反应总发生率为45.5%（15/33）。患者均经对症处理后得到缓解。两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.236，P＞0.05）。

表2 两组患者血清学指标的比较（± s）

表2 两组患者血清学指标的比较（± s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与治疗后对照组比较，P＜0.05

指标P S A（n g/m l）f-P S A（n g/m l）A L P（U/L）M M P 1（n g/m l）M M P 2（n g/m l）M M P 9（n g/m l）VE G F（n g/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后7 9.1±1 1.0 5 2.6±9.5 a 1 4.3±3.3 1 1.8±2.7 a 1 6 0.1±3 1.8 1 3 5.6±2 4.1 a 2 2.5±4.4 1 9.0±2.2 a 7 3.5±2 0.4 6 0.5±9.5 a 1 4 3.3±3 4.3 1 1 2.5±2 0.5 a 4 3 1.2±7 0.2 3 5 1.4±5 6.3 a 8 0.2±7.4 4 2.4±6.8 a b 1 4.6±2.9 9.8±1.3 a b 1 6 6.0±4 0.6 1 1 2.4±2 9.3 a b 2 2.8±3.4 1 5.6±2.3 a b 7 6.6±1 8.5 5 3.4±7.3 a b 1 5 1.4±2 8.4 8 7.5±1 4.3 a b 4 4 3.2±6 7.2 2 9 1.5±5 3.3 a b时间对照组（n=2 8）观察组（n=3 3）

3 讨论

前列腺癌患者发生骨转移与其病理生理基础有关，骨的血液循环丰富，且动静脉广泛吻合，静脉网直径较大，血运较快。前列腺与低位腰椎之间存在一条“门脉样”静脉系统，肿瘤细胞易沿此通路转移至脊柱，并通过各交通静脉转移至骨骼的其他部位而出现骨转移[3]。

PSA、f-PSA均是肿瘤标志物，其含量的变化对于前列腺癌的诊断和治疗具有重要的意义。ALP是广泛分布于人体的骨骼、肝脏、肠等组织中的酶，且ALP在骨转移组织中的表达水平较高。研究显示，PSA、前列腺特异性抗原密度（prostatespecific antigen density，PSAD）、ALP三者联合检测对前列腺癌骨转移具有较高的诊断价值[7]。VEGF信号通路的激活可以促进肿瘤新生血管的生成，进而促进肿瘤的生长和转移。有研究显示，前列腺癌转移患者的血清中VEGF水平较高，且可以作为患者总生存情况的独立预测因子[8-10]。在肿瘤转移的过程中，细胞外基质和基底膜降解是非常重要的环节，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作为主要降解酶类，与肿瘤转移（包括前列腺癌、骨转移）具有密切的关系。根据MMP作用底物和片断同源性的不同，可将MMP分为6类，包括胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP，其中，MMP1为胶原酶，MMP2和MMP9为明胶酶；在正常生理条件下，MMP的活性不高，但是，在病理情况下，其具有较高的活性，并与恶性肿瘤患者的预后有关[11-13]。

复方苦参注射液是以苦参、土茯苓等传统中药组方而成的复方制剂，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功能，对于肿瘤疼痛、出血具有较好的疗效[14]，然而，关于复方苦参注射液治疗前列腺癌骨转移的报道不多，且相关机制的研究也未见。因此，除了常规疗效指标外，本研究还检测了一些实验室指标。

本研究结果显示，治疗后，两组患者的VAS评分均明显低于本组治疗前，且观察组患者的VAS评分明显低于对照组患者（P＜0.01），表明在切除睾丸或给予药物去势的基础上静脉滴注复方苦参注射液，对前列腺癌患者的疼痛症状改善明显，与既往的报道相一致[15-17]。观察组患者的治疗有效率高于对照组患者（P＜0.05），推测其原因与体内MMP9等降解酶的含量降低从而促进骨转移灶的修复有关[6]。治疗后，观察组患者血清中的PSA、f-PSA、ALP水平均低于对照组患者（P＜0.05），表明中药复方苦参注射液对前列腺癌细胞有一定的杀伤作用。此外，治疗后，观察组患者血清中的MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于对照组患者（P＜0.05），推测复方苦参注射液对前列腺癌的转移具有明确的抑制作用。李军等[15]认为，复方苦参注射液可激活机体的免疫系统，使T细胞、淋巴细胞的活性增强，抗体生成释放增加，对前列腺癌细胞具有杀伤作用。有研究认为，该作用与苦参可有效抑制肿瘤的生长、转移及肿瘤细胞的增殖，减轻骨破坏和骨痛程度有关；同时土茯苓可有效激活机体的免疫系统，增强机体的抗肿瘤能力及疼痛耐受性，进一步减轻骨破坏及疼痛程度[18]。本研究中，观察组与对照组患者的不良反应情况比较，差异无统计意义（P＞0.05），说明观察组患者的不良反应无明显增加，这也表明复方苦参注射液对患者无明显的不良反应。

综上所述，复方苦参注射液对前列腺癌骨转移近期疗效肯定且安全性好，由于研究时间有限，对于患者长期随访的工作仍在进行中。