左西孟旦在非体外循环下冠状动脉旁路移植术围术期中的心肌保护作用

杜亚龙，朱继先

(1.新乡医学院第五临床学院，河南 新乡 453003； 2.新乡市第一人民医院心胸外科，河南 新乡 453000)

冠心病以突发性及高致死率引起人们的重视。其主要发病机制是因血管内皮的破坏、脂质代谢的异常，导致冠状动脉内粥样硬化至狭窄或阻塞，心肌急性缺血、缺氧坏死。近年来，针对内科治疗无效或支架无法置入的患者，非体外循环下冠状动脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting,OPCABG)以其对心脏打击小、全身炎症反应小、对血液成分破坏少等优势成为主流术式[1-2]。然而，手术的创伤、术中的低压低灌注及心肌的缺血再灌注损伤仍不可避免，如何有效减少围术期患者缺血心肌保护是心外科医师研究的热点[3]。左西孟旦为西孟坦的光学异构体，肠道吸收，利用度高。代谢产物主要经过尿液、胆汁排出[4]。至今，临床大多为静脉给药，有效作用时间为75～78 h至1周。术前24 h给药，能有效改善围术期心功能。与传统正性肌力药物不同，左西孟旦作为Ca2+增敏剂类药物，以不增加心率、心肌耗氧量，不提高细胞内的环腺苷酸及Ca2+水平为前提，特异性与心肌肌钙蛋白C结合，增强对Ca2+的敏感性，增强心肌收缩力[5]；在改善心脏输出量的同时，激活平滑肌中ATP依赖性的K+通道，扩张静脉、动脉和脑血管，降低心脏前后负荷；同时扩张冠状动脉并改善血流[6-7]，进一步改善心肌细胞的缺血缺氧状态。其正性肌力作用在老年急重症患者行冠状动脉旁路移植术中有预调节作用[8]，可以安全、有效改善患者心脏功能，提高行OPCABG的可能性，降低死亡风险[9]。目前关于左西孟旦在OPCABG围术期心肌保护中应用的报道较少，本研究对其在OPCABG围术期心肌保护作用报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年8月至2018年8月于新乡市第一人民医院行OPCABG的患者46例，根据治疗方法分为试验组和对照组，各23例。纳入标准：年龄45～70岁；左心室射血分数30%～50%；冠状动脉造影结果证实两支以上冠状动脉狭窄超过70%；择期单一行OPCABG；纽约心脏病学会心功能分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：术前半年内脑梗死、脑出血病史；术前1个月内新发心肌梗死；血液疾病；同期合并其他心脏手术；两次以上心脏手术；术前存在心源性休克及应用主动脉内气囊反搏术治疗。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法 两组患者于术前均给予常规对症治疗，口服或静脉给予硝酸酯类药物扩张冠状动脉；术前1周停用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板类药物，改用低分子肝素抗凝；他汀类药物降脂；β受体阻滞剂等药物稳定心率；单种或联合用药降压(如合并高血压病)、降糖(如合并2型糖尿病)等治疗。同时，术前24 h内试验组给予左西孟旦(成都圣诺生物制药有限公司生产，批号：170701)首次10 μg/kg溶于5%葡萄糖溶液1 h静脉泵入，后以0.1 μg/(kg·min)计算给药剂量溶于5%葡萄糖溶液并于后续23 h静脉泵入；对照组则以相同的静脉泵入速度给予等同剂量的5%葡萄糖溶液。

试验组、对照组术前准备相同，均采用盐酸吗啡注射液10 mg于术前30 min皮下注射，平车推入手术室，在平复患者情绪同时行左侧桡动脉穿刺并连接有创血压监测，患者取仰卧位，快速诱导并气管插管，右侧颈内静脉或右侧锁骨下静脉穿刺置管，开放静脉通路，持续给予心电监护，有创动脉血压监测，肢体末端血氧饱和度监测等，胸部正中开胸，将左侧乳内动脉充分暴露并游离，同时以传统术式游离大隐静脉，肝素化后，断开乳内动脉，保持激活全血凝固时间至300 s以上，打开心包，探查病变血管，一次性血管固定器固定病变冠状动脉，充分暴露视野，依次吻合靶血管。旁路移植完毕，静脉给予鱼精蛋白中和肝素，止血，放置引流管，钢丝固定胸骨，逐层次缝合胸部切口，同期下肢切口予以逐层缝合，术毕送外科重症医学科。

1.3观察指标 两组分别在切皮前(T1)、血管桥建立后即刻(T2)、术后4 h(T3)、术后12 h(T4)、术后24 h(T5)5个时间点采取患者右侧颈内静脉或右侧锁骨下静脉静脉血，即刻送往实验室，以检测心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB,CK-MB)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平。其中CK-MB的检测以酶速率法(37 ℃)测定；cTnI以其检测试剂盒(批号：02789602)利用免疫色谱法测定；SOD以长春汇力生物技术有限公司提供的试剂盒(批号：S0101)，按使用说明书对SOD活性进行测定；OPCABG前后采用心脏彩色多普勒超声心动图(仪器型号:PHILIPS EPIQ7C)测得左心室舒张末期内径及左心室射血分数。

2 结 果

2.1两组基本临床资料比较 两组年龄、体重、性别及高血压、糖尿病比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组行OPCABG患者一般资料比较

OPCABG：非体外循环下冠状动脉旁路移植术；对照组：常规药物治疗；试验组：常规药物加左西孟旦治疗；a为χ2值，余为t值

2.2两组心肌损伤标志物的比较 对照组cTnI、CK-MB在T1至T5呈上升趋势，试验组cTnI、CK-MB在T1至T4上升，T5降低，且对照组上升速度更快(P<0.05)，两组SOD在T1至T4降低，T5上升，但对照组下降速度更快(P<0.05)。两组在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

cTnI(μg/L)T1T2T3T4T52319±640±1059±1168±1375±132315±630±942±854±1146±11 F=111.921P<0.001 F=164.393P<0.001 ·F=9.513P<0.001CK-MB(U/L)T1T2T3T4T52323±345±669±10130±12153±192320±331±744±689±1382±12 F=493.229P<0.001 F=796.047P<0.001 ·F=75.793P<0.001SOD(μU/L)T1T2T3T4T523169±14103±1674±1189±1395±1723158±15139±1197±16121±16125±14 F=110.499P<0.001 F=195.961P<0.001 ·F=20.612P<0.001

OPCABG：非体外循环下冠状动脉旁路移植术；cTnI：心肌肌钙蛋白I；CK-MB：肌酸肌酶同工酶；SOD：超氧化物歧化酶；T1：切皮前；T2：血管桥建立后即刻；T3：术后4 h；T4：术后12 h；T5：术后24 h；对照组：常规药物治疗；试验组：常规药物加左西孟旦治疗

2.3两组OPCABG前后左心室舒张末期内径及左心室射血分数比较 术后1周，两组左心室舒张末期内径均降低，左心室射血分数均升高，试验组左心室舒张末期内径低于对照组，左心室射血分数高于对照组，两组左心室舒张末期内径在组间、组间·时点间交互作用比较差异无统计学意义(P>0.05)，在时点间比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组左心室射血分数在组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，在时点间、组间·时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

(mm)(%)2353.6±5.649.7±3.843.3±4.648.7±3.22352.3±6.046.4±4.741.3±3.451.4±4.7F=3.280P=0.084F=0.915P=0.349F=52.465P<0.001F=362.131P<0.001·F=2.044P=0.167F=10.382P=0.004

OPCABG：非体外循环下冠状动脉旁路移植术；对照组：常规药物治疗；试验组：常规药物加左西孟旦治疗

3 讨 论

冠状动脉旁路移植术自1964年诞生至今已有50余年的历史，相较于体外循环下冠状动脉旁路移植术的心脏打击大、血液成分破坏多、大量的炎症介质释放等缺点，OPCABG已成为主流术式。但术前患者一般情况及心功能差，术中血液成分的丢失、胸廓稳定性的破坏、心肌的缺血再灌注损伤、全身各个脏器的低血压低灌注等，及术后的疼痛，活动量下降等均会使患者的心功能进一步恶化，降低患者的生存率。左西孟旦的围术期应用可增强术前患者的心功能，增加患者手术的可能性；术中通过减轻氧自由基等物质的释放，有效降低心肌缺血再灌注损伤，发挥心肌保护作用；术后降低前后负荷，冠状动脉及肾动脉等脏器的血流量增加，患者心功能有效改善，内环境得到稳定，促进术后恢复。

心肌的缺血再灌注损伤是近年来心外科医师讨论的重点，目前认为梗阻的冠状动脉在旁路移植术后，虽然为缺血缺氧的心肌细胞带来了氧供，但因缺血、缺氧及酸性代谢产物的堆积，再灌注区域的心肌细胞乙酰胆碱酶活性下降，致使乙酰胆碱大量堆积于突触后间隙，促使钙离子内流；同时钙离子亦可通过迷走神经突触的钙离子通道，进入突触并促进乙酰胆碱的释放；两者相互影响，加重心肌的缺血再灌注损伤。心肌缺血、缺氧时，心肌细胞内的抗氧化酶的大量丧失，促进再灌注时氧自由基的大量释放，非选择性地激活冠状动脉血管内皮细胞及心肌细胞膜上的蛋白水解酶，造成细胞各种膜结构的破坏及膜上各种离子泵的功能紊乱；细胞内代谢紊乱，酸性物质的大量堆积，钙离子的转运障碍，内质网及线粒体的崩解至大量钙离子的释放，均使细胞内钙离子的大量堆积。钙离子是心肌缺血再灌注损伤的中介体，其内流偶联了乙酰胆碱及氧自由基的释放。因此，钙离子超载既是心肌缺血再灌注损伤的结果，又是心肌缺血再灌注损伤的原因。左西孟旦在改善心功能的同时，可通过开放KATP通道，预防钙超载并稳定细胞的各种膜结构，减少氧自由基的产生，增强心室与动脉的偶联，从而达到对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[10-14]。已有相关实验证实在心肌保护的同时，左西孟旦开放了ATP敏感的钾离子通道，扩张终末动脉，增加了肾脏的灌注量，起到肾保护的作用[15]。

冠状动脉旁路移植术后，低心排血量、心房颤动等并发症严重影响患者的生存率，增加住院费用、平均住院时间等，左西孟旦的心肌保护作用及强心作用可有效控制患者的心力衰竭[16]，减少患者心房颤动的发生风险[17]，明显减少术后其他血管活性药物的应用，缩短患者气管插管时间、ICU停留时间及平均住院时间，减轻患者及家属的经济负担[18]，改善患者的预后[19]，降低患者病死率[20]。本研究结果显示，两组患者的cTnI、CK-MB水平均明显增高，术中心肌细胞却存在缺血再灌注损伤，心功能进一步恶化，但试验组增长幅度明显低于对照组；各个时间点，两组患者的SOD水平均降低，但试验组减低幅度明显低于对照组；术前及术后1周心脏彩色多普勒超声心动图结果显示，OPCABG可有效改善冠状动脉的血供，促使心功能的恢复，但左西孟旦的应用提高了心功能恢复的程度。因此，左西孟旦在OPCABG围术期的应用可发挥心肌保护作用。