18F-FDG PET/CT代谢参数对子宫内膜上皮内瘤变应用价值的临床研究

王 彤,孙洪赞,邹 略,辛 军

(中国医科大学附属盛京医院放射科，沈阳 110004)

子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)属于国际妇科病理学会的新分类，用以替代非典型子宫内膜增生，旨在更好地识别癌前病变[1]。EIN是由于雌激素持续刺激子宫内膜，无孕激素拮抗，致使内膜细胞形态排列改变及内膜腺体和基质结构克隆式过度增生。

目前普遍的观点认为EIN是Ⅰ型子宫内膜癌明确的癌前病变，Ⅰ型子宫内膜癌占有比例最高(约75%)[2]。从单纯的内膜增生到复杂性、非典型增生再演变到高分化内膜癌，是一个连续、复杂的亚克隆演变的病理过程，而不是线性积累。其中内膜非典型增生发展以内膜癌的风险性最高，甚至有些为合并存在[3-4]。根据细胞异型性、核仁大小、核染色质改变等将非典型增生分为三个等级:EINⅠ级(轻度)、EINⅡ级(中度)、EINⅢ级(重度)，随着内膜细胞不典型性加重，进展为内膜癌的风险越高[5]。EIN为妇科常见疾病，近年来其发病率逐渐升高，发病年龄也趋于年轻化，有研究报道15%～46%的EIN患者可进展为内膜癌[6-7]。可见，尽早明确诊断、及时采取有效的治疗措施对预后至关重要，尤其对于年轻、渴望生育的女性，可避免不必要的子宫切除术，且临床工作中对其鉴别有一定困难，这就需要一种非侵入性、具备较高敏感性、特异性的影像检查，既能准确显示解剖结构、病灶范围，也能提供功能代谢信息。正电子发射计算机断层显像/CT(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)是一种基于恶性肿瘤葡萄糖代谢增加的功能、形态联合分子成像技术，具有灵敏、准确、安全性高等特点，病灶对氟化脱氧葡萄糖(18F-fludeoxyglucose，18F-FDG)的摄取能力可反映其生物学行为[8]。临床工作中发现较多EIN术前诊断不明甚至误诊，目前只有极少数PET/CT代谢参数对EIN术前评估价值的研究[9]。本研究主要评估术前18F-FDG PET/CT代谢参数对EIN诊断的有效性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年1月至2018年3月于中国医科大学附属盛京医院就诊的188例临床或内膜活检怀疑子宫内膜癌患者为研究对象，均于术前2周内行18F-FDG PET/CT扫描，并且术后病理证实存在EINⅠ～Ⅲ级、EINⅢ级及合并局灶癌变。其中10例患者未接受手术治疗；4例18F-FDG摄取阴性；3例病灶较小(<1 cm3)[10]，难以准确勾画感兴趣区，14例包含分泌期内膜，避免干扰，以上均被排除。

1.2仪器设备18F-FDG PET/CT显像采用美国GE Discovery PET/CT Elite扫描仪，18F-FDG 显像剂(GE minitraceⅡ、Tracelab FDG制备，纯度>99%)。检查前患者空腹4～6 h(空腹血糖<7.0 mmol/L)，经肘静脉注射18F-FDG(0.08～0.1 mCi/kg)，平卧休息60 min(摄取时间)后采集图像。扫描范围：颅顶至股骨中段。PET扫描使用3D模式，70 cm FOV Viewpoint HD(+TOF)、Sharp IR、Interations/Subsets 2/24扫描模式及重建技术，矩阵192×192，2 min/床位。低剂量螺旋CT扫描参数(120～140 kV，80 mA，层厚3.25 mm)，经CT衰减矫正，分别得到全身PET和CT图像。

1.3图像分析与数据测量 将PET与CT图像传送至后处理工作站AW4.6 PETVCAR(PET Volume Computed Assisted Reading，GE Healthcare)进行图像融合，邀请一位具备15年以上从事经验、资深的核医学医师对所有PET/CT图像评估及数据测量。利用该软件通过迭代自适应算法测定勾画肿瘤边缘的阈值(threshold=0.5)，自动对感兴趣区勾画(region of interest，ROI)，获得各个子宫内膜病变的标准化摄取值峰值(peak standard uptake value，SUVpeak)、最大标准化摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)、平均标准化摄取值(mean standard uptake value，SUVmean)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)、病灶总糖酵解值(total lesion glycolysis，TLG)，TLG=SUVmean×MTV(cm3)[11-12]，注意避开生理性摄取干扰区(如肠管、输尿管、血管等)。

1.4统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料不符合正态分布，用中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示，各组比较采用秩和检验，采用Spearman秩相关进行相关分析，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，获得Youden指数及最佳诊断界值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同病理类型的PET/CT五大代谢参数比较 本研究共纳入157例符合标准的患者，年龄22～86岁，中位52(51，54)岁，其中EINⅠ～Ⅱ级 55例、EINⅢ级 48例、EINⅢ级合并局灶恶变54例。PET/CT显示1例57岁女性患者18F-FDG高代谢病灶，SUVpeak 7.56 g/mL、SUVmax 8.16 g/mL、SUVmean 4.70 g/mL、MTV 3.78 cm3、TLG 17.766 g/(mL·cm3)，术后病理为EINⅢ级合并局灶癌变，见图1。不同病理分级患者SUVpeak、SUVmax、SUVmean、TLG比较差异有统计学意义(P<0.05)，EINⅢ级组和EINⅢ级合并局灶恶变组SUVpeak、SUVmax、SUVmean高于EINⅠ～Ⅱ级组(P<0.05)，且EINⅢ级合并局灶恶变组高于EINⅢ级组(P<0.01)，EINⅢ级合并局灶恶变组TLG高于EIN Ⅰ～Ⅱ级组和EIN Ⅲ级组(P<0.05)；不同病理分级患者MTV比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。SUVpeak、SUVmax、SUVmean与不同病理分级呈正相关(rs=0.701、0.69、0.667，均P<0.01)，TLG显示低度相关性(rs=0.423，P<0.05),而MTV与不同病理分级无相关性(rs=0.114，P>0.05)。

横断位CT图像(1a)、PET图像(1b)、矢状位PET图像(1c)和融合图像(1d)显示宫腔内18F-FDG高摄取病灶

表1 不同病理分级EIN患者PET/CT代谢参数的比较 [M(P25,P75)]

EIN：子宫内膜上皮内瘤变； PET/CT：正电子发射计算机断层显像/CT； SUVpeak：标准化摄取值峰值； SUVmax：最大标准化摄取值； SUVmean：平均标准化摄取值； MTV：肿瘤代谢体积； TLG：病灶总糖酵解值；a与EINⅠ～Ⅱ级比较，P<0.05；b与EINⅢ级比较，P<0.05； EINⅡ级患者例数较少(n=12)，与EINⅠ级(n=43)合并

2.2PET/CT代谢参数对EIN和局灶恶变的鉴别价值 在区分EIN组和局灶恶变组的诊断效能中，SUVpeak ROC曲线下面积(AUC=0.782)最大，对应的最佳诊断界值为6.25，灵敏度为77.8%，特异度为79.6%；SUVmax AUC=0.776，最佳诊断界值为8.56；SUVmean AUC=0.772，最佳诊断界值为4.75。见表2、图2。

表2 PET/CT代谢参数对EIN与局灶恶变的诊断效能

PET/CT：正电子发射计算机断层显像/CT；EIN：子宫内膜上皮内瘤变；SUVpeak：标准化摄取值峰值；SUVmax：最大标准化摄取值；SUVmean：平均标准化摄取值；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶总糖酵解值；AUC：曲线下面积

PET/CT：正电子发射计算机断层显像；SUVpeak：标准化摄取值峰值；SUVmax：最大标准化摄取值；SUVmean：平均标准化摄取值；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶总糖酵解值；Reference Line：参考线

图2 PET/CT代谢参数诊断子宫内膜上皮内瘤变的ROC曲线

3 讨 论

术前准确评估子宫内膜良、恶性病变，不仅有助于个性化治疗方案的制订、减少治疗成本，也与患者预后密切相关。18F-FDG PET/CT现已广泛应用于内膜癌的术前诊断、分期等[13-14]。虽然PET代谢指标SUVs容易获得，但其统计方法是基于泊松分布，可能会影响测量值的准确性。

其中最常用应用的PET半定量参数SUVmax为靶体积内单个体素最大的SUV值，其操作简单，重复性较好，是鉴别肿瘤侵袭性、分化程度的重要指标；特别是在子宫内膜癌中，有研究表明SUVmax与子宫内膜癌分期、组织学类型、预后因素等密切相关[13-14]，但是SUVmax仅代表病灶内最高点代谢活性，其测量过程对部分容积效应及噪声比较敏感，有研究表明SUVmax会随着球体尺寸增加而变化，常被高估[10]。SUVmean表示靶体积各个体素内SUV的均值，对噪声不敏感，但对ROI勾画敏感，受部分容积效应影响，SUVmean值可能降低。相比前两者，SUVpeak代表小区域(通常1 cm3球形体积)SUV平均值的最大值，作为SUVmax的替代品，其兼顾了SUVmax、SUVmean的优点，是一个更强大且准确的度量值，较少受图像噪声干扰，能提高测量的准确性和可重复性[15]。MTV为显示FDG摄取活性的肿瘤体积；病灶TLG代表的是恶性肿瘤代谢负荷，其依赖于SUVmean和MTV，MTV、TLG反映的是整个肿瘤的代谢活动。目前有关18F-FDG PET/CT在EIN等方面应用价值的研究较少[9，13，16]。Berg等[9]研究发现，相比于1级子宫内膜癌，SUVmax、SUVmean和TLG在复杂性非典型增生患者中显著降低(均P≤0.01 ),而MTV差异无统计学意义(P=0.1)，SUVmax、SUVmean、TLG、MTV的ROC曲线下面积分别为0.87、0.97、0.81、0.72，可见PET/CT的代谢参数可以帮助术前区分复杂性非典型增生和1级子宫内膜癌，对内膜早期恶性病变诊断具有重要意义。

Antonsen等[13]通过比较268例非典型增生及内膜癌患者术前PET/CT SUVmax与组织学预后因素关系，发现术前PET/CT扫描和SUVmax测量可提供关于内膜病变分级、肿瘤侵袭性的额外临床和预后信息。Lee等[16]也发现可以应用SUVmax在术前对内膜癌患者进行风险分层，高风险患者SUVmax显著高于低风险患者[(12.1±6.1)比(5.8±2.8)，P<0.001)]。通过ROC分析确定的最佳SUVmax截止值为8.7，灵敏度为75.6%，特异度为89.5%，准确度为81.7%。本研究结果显示，不同病理分级患者SUVpeak、SUVmax、SUVmean、TLG比较差异有统计学意义(P<0.01)，SUVpeak、SUVmax、SUVmean与不同病理分级呈正相关(均P<0.01)。对EIN与局灶恶变组的诊断效能中，SUVpeak、SUVmax、SUVmean三者具备相似且较高的价值，其中SUVpeak最有助于区分EIN和是否合并局灶癌变。

然而，Kitajima等[17]、Shim等[18]研究表明，MTV和TLG与子宫内膜病变的病理特征显示出更好的相关性，并且比SUVmax更有助于区分高风险和低风险癌，这两者可能是预测复发的独立因素。Husby等[19]通过前瞻性试验研究得出运用MTV可以增加深肌层浸润和淋巴结转移的诊断准确率，有利于术前筛查。而本研究结果显示，TLG与子宫内膜临床病理之间呈现弱相关,对EIN及恶变组诊断效能低；MTV在整个过程中浮动较大，存在较多离散值和极端值，诊断效能也最低。究其原因可能是MTV测量方法、步骤等存在差异。本研究应用的是PET VCAR软件自带的迭代自适应算法，自动勾画ROI，计算参数值，极大减少了人工勾画感兴趣区产生的误差[16]。此外，也可能是由于纳入患者的类型、数据收集方面等不同所致。本研究也存在一定的局限性：存在选择偏倚，EINⅡ级组的样本量较小，期待更多的前瞻性、随机研究。本研究中MTV小于1 cm3的病灶予以排除，对于小病变不同病理特征的代谢特点，以及绝经状态、体质指数等因素对于EIN分级与代谢参数是否有相关性需要进一步细致研究[20]。

综上所述，SUVpeak、SUVmax与EIN分级有一定相关性,相比MTV和TLG诊断效能更高，SUVpeak更有助于区分EIN和是否合并局灶癌变。两者的术前应用可以更好地鉴别子宫内膜良性病变、癌前病变，为临床提供参考。