注射用兰索拉唑与20种中药注射剂配伍稳定性研究

余利军，李 靖，朱玉婷，李 静，李茂星*

0 引言

注射用兰索拉唑(Lansoprazole)是第2代质子泵抑制剂，其化学名为2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基-1H-苯并咪唑[1-2](图1)。兰索拉唑抑酸作用强，症状减轻快速，溃疡愈合率高，临床上用于胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏综合征的治疗，对幽门螺杆菌也有抑制作用[3-6]。兰索拉唑配伍稳定性较差，说明书和相关文献研究推荐其与0.9%氯化钠注射液配伍使用。临床上兰索拉唑与抗菌药物、营养制剂、中药注射剂等联合使用广泛，存在同瓶配伍和序贯输液等情况。中药注射剂品种多，使用广泛，因制剂自身特点，存在较高的输液安全隐患，加之与其他药物配伍使用，使得其临床使用中发生输液反应的风险增加[7-12]。研究表明，注射用兰索拉唑与舒血宁注射液、灯盏花素、丹参多酚酸盐等中药注射剂存在配伍禁忌[13-17]，与其他中药注射剂配伍研究较少。笔者对常用质子泵抑制剂和中药注射剂配伍进行系统研究，现将兰索拉唑与20种临床常用中药注射剂配伍研究报道如下，旨在为兰索拉唑临床合理使用提供依据。

图1 兰索拉唑化学结构

1 仪器与材料

1.1 仪器 ZWF-J6微粒分析仪(天河医疗仪器有限公司)；pH计(上海仪电科学仪器股份有限公司，型号：pHS-3C)。

1.2 材料 0.9%氯化钠注射液(浙江国境药业有限公司，规格：100 ml，250 ml，500 ml,批号：C217071107、C217080802、C2017091103)，5%葡萄糖注射液(浙江国境药业有限公司，规格：100 ml,250 ml，批号：C117040303、C117080803)，其他配伍药品及配制方法见表1。

表1 注射用兰索拉唑及各中药注射剂用量表

2 实验方法

2.1 药物配制 所有药物均按照临床常用医嘱配制，溶媒选择和配制浓度见表1，药物配制在静脉用药集中调配中心普通药物配置仓水平层流台(百级净化)内进行。配制好的成品输液分别取兰索拉唑和中药注射剂各5 ml等比例混合，每组样品准备5份，其配伍方法见表2。

2.2 配伍后各组样品pH值测定 将兰索拉唑溶液与上述中药注射剂溶液混合后，在室温环境下，观察其0～6 h内混合液外观形状变化，以颜色变化、有无沉淀为指标并做记录。同时，采用pH检测仪，测定其0、2、4、6 h时间点的pH值。

2.3 配伍后各组样品不溶性微粒数测定 将兰索拉唑溶液与上述中药注射剂溶液混合后的溶液于室温环境下，按照2015版《中国药典》(四部)附录0903不溶性微粒检查法进行[18]，测定0、2、4、6 h时间点各组混合液不溶性微粒数，记录≥10 μm和≥25 μm的微粒数目。

表2 各组样品配伍详情

3 结果

3.1 配伍后各组样品外观性状变化 兰索拉唑成品输液为无色，配伍前记录中药注射剂成品输液的外观性状。结果表明，配伍后0～6 h内，大多数样品外观性状无明显变化，银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液、舒肝宁注射液、注射用红花黄色素、丹参川芎嗪注射液、丹红注射液等成品输液与兰索拉唑配伍后溶液颜色立即发生显著变化，在0～6 h内颜色加深，且部分有肉眼可见沉淀。见表3。

3.2 配伍后各组样品混合液pH值变化 结果表明，兰索拉唑成品输液在0～6 h内pH值无明显变化(pH值为9.65～9.75)。与兰索拉唑注射液相比，配伍后溶液(A1～A20)的pH值均具有显著变化(P<0.05)。兰索拉唑与样品痰热清注射液、清开灵注射液、消癌平注射液、银杏达莫注射液、丹参川芎嗪注射液、丹红注射液配伍后溶液的pH值下降至6以下(pH值为4.82～5.81)。兰索拉唑与样品痰热清注射液、异甘草酸镁注射液、银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液、注射用红花黄色素、肾康注射液配伍后混合液在6 h的pH值较0 h下降明显(P<0.05)，结果见表4。

3.2 配伍后各组样品混合液不溶性微粒数量检测 2015版《中国药典》规定：标示装量为100 ml或100 ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每l ml中含10 μm及10 μm以上的微粒数不得过25粒，含25 μm及以上的微粒数不得过3粒[8]。结果表明，兰索拉唑成品输液配制后0～6 h内≥10 μm和≥25 μm的微粒数符合药典规定。注射用兰索拉唑与20种中药注射剂配伍后混合液≥10 μm和≥25 μm的微粒数有明显变化，其中与参附注射液、痰热清注射液、清开灵注射液、银杏达莫注射液、银杏叶提取物注射液、丹参川芎嗪注射液、肾康注射液、舒肝宁注射液、丹红注射液、艾迪注射液配伍2 h后，微粒数均超出药典标准。结果见表5。

注：配伍前颜色和沉淀是对中药注射剂成品输液性状描述，-表示无明显变化；+表示颜色加深或沉淀增加

表4 兰索拉唑溶液与不同中药注射剂配伍放置不同时间后pH变化

注：与A组比较，*P<0.05；与0 h时比较，#P<0.05

表5 兰索拉唑溶液与不同中药注射剂配伍后不溶性微粒变化(个/ml)

注：*表示不溶性微粒不符合2015版《中国药典》规定

4 讨论

质子泵抑制剂可用于消化科胃酸分泌过多的患者、外科手术前预防应激性溃疡以及肿瘤化疗引起的胃肠不适等多种疾病引起的胃酸分泌过多者。临床使用存在超适应证应用、超剂量和疗程应用、溶剂选择不适宜、服药时间不正确及联合用药不适宜等方面的问题[19-21]。质子泵抑制剂与抗菌药物、营养剂、止血药及中药注射剂发生配伍禁忌的频率较高[22]，与药物配伍后存在外观性状改变、pH值降低、不溶性微粒增加和主成分分解含量降低等问题。笔者通过检测配伍后溶液外观性状、pH值和不溶性微粒数，对临床常用质子泵抑制剂和中药注射剂配伍进行了系列研究。本研究中，对兰索拉唑与20种中药注射剂的配伍结果表明，配伍后溶液的外观性状、pH值、不溶性微粒等均发生不同程度的变化。其中，与银杏达莫溶液、银杏叶提取物溶液、丹参川芎嗪溶液、红花黄色素溶液、舒肝宁溶液、丹红溶液配伍后颜色立即发生显著改变，存在配伍禁忌，6 h内有肉眼可见的沉淀生成，其中与丹参川芎嗪配伍继续观察24 h后溶液颜色变黑，并产生黑色沉淀，推测兰索拉唑与中药黄酮类成分不能配伍。与注射用兰索拉唑溶液相比，配伍后混合液的pH值均显著降低，部分降低到6.0以下，其中与以葡萄糖为溶媒的中药注射剂配伍后pH值降低最为明显，推测结构中的亚磺酰基在酸性溶液中出现分解聚合、变色的现象。兰索拉唑与中药注射剂配伍后，混合液≥10 μm和≥25 μm的微粒数明显增加，超过药典规定，可能与中药注射剂自身成分复杂以及药物之间的相互作用有关。综上，在临床用药时，兰索拉唑与中药注射剂应当避免同瓶配伍使用，序贯使用要严格冲洗输液管路。