左卡尼汀对维持性血液透析患者肾性贫血的疗效及心脏结构和功能的影响

欧阳山丹, 林珍, 李阿云

(中国人民解放军陆军第七十三集团军医院 & 中国人民解放军第一七四医院 药剂科, 福建 厦门 361003)

肾性贫血是维持性血液透析患者临床常见并发症，主要由肾脏促红细胞生成素分泌不足或血浆内的毒性代谢物干扰红细胞生成以及代谢所致，严重者甚至诱发心绞痛或心力衰竭死亡[1-2]。肾性贫血易导致组织缺氧，引发心排量增大，心肌肥厚，心脏结构及功能改变，对远期预后造成极为不利的影响，诸多研究认为长期血液透析导致机体丧失大量左卡尼汀，是引发肾性贫血及心脏结构改变的重要原因[3-4]。左卡尼汀，也称左旋肉毒碱，是一种氨基酸衍生物，具有氨基酸与维生素特性，可运载长链脂肪酸进入线粒体内质网，参与β-氧化代谢过程，并清除线粒体潜在脂肪酸毒性代谢物。研究认为，左卡尼汀不仅可以有效提高促红细胞生成素的功效，还可保护因缺氧缺血而引起的心肌损伤，有效维持正常的心脏形态、结构与功能[5]。本研究对肾性贫血患者在常规治疗基础上加用左卡尼汀，观察其对肾性贫血疗效及心脏形态结构的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年9月～2018年9月收治的肾性贫血患者180例作为研究对象，纳入标准：(1)所有病例均符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》[6]相关肾性贫血的诊断标准，(2)维持性血液透析龄>6个月，(3)血红蛋白(Hb)含量50～90 g/L、红细胞压积(Hct)<30%，(4)患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：合并心力衰竭、急性心肌梗死急性期、继发性甲状旁腺功能亢进、重度贫血、恶性肿瘤患者。将入选病例按照随机数表法分为对照组与研究组。研究组90例，男59例，女31例；年龄43～63岁，平均年龄(53.9±11.2)岁；透析龄10～57个月，平均透析龄(36.72±13.41)月。对照组90例，男55例，女35例；年龄40～67岁，平均年龄(51.47±10.60)岁；透析龄9～54个月，平均透析龄(35.82±12.80)月。本研究经医院伦理委员会批准，两组患者性别、年龄、透析龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

两组均使用4008S型血液透析机进行维持性血液透析治疗，每周接受2～3次血透治疗。对照组患者在每次血液透析结束后给予人重组促红细胞生成素于上臂三角肌外侧皮下注射，剂量80～120 IU/kg，同时口服叶酸、铁剂及维生素B12等药物辅助治疗；研究组在对照组治疗的基础上加用左卡尼汀，将2 g左卡尼汀溶于20 mL生理盐水，在患者透析结束后缓慢静脉注射。两组患者每个月均抽取静脉血检测血常规，记录Hb、Hct；若检测结果显示Hb>100 g/L、Hct>30%，则人重组促红细胞生成素使用量在原有用量基础上降低1/4～1/3；若患者血常规指标未达标，需增加人重组红细胞生成素15～35 IU/kg剂量，但总剂量不得超过220 IU/kg，使Hb及Hct维持在100～120 g/L及30%～35%，两组均持续治疗12周。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗前、治疗12周时体质量指数(BMI)、Hb、Hct、血清白蛋白(ALB)水平。比较两组患者的治疗效果：显效，治疗后Hb上升>30 g/L、Hct上升>10%；有效，治疗后Hb上升>15 g/L、Hct上升>5%；无效，治疗后Hb上升<15 g/L、Hct上升<5%；总有效率=(显效+有效)/总例数目×100%。两组患者治疗前及治疗12周时行超声心动图检查，测定左心房内径(LAD)、左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室心肌质量指数(LVMI)，比较超声心动图各指标差异。记录两组患者不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 BMI、Hb、Hct及ALB

两组治疗前BMI、Hb、Hct及ALB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周时，两组患者各项指标与治疗前比较显著上升，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患者治疗12周时，BMI、Hb、Hct及ALB水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组肾性贫血患者治疗前后BMI、Hb、Hct及Tab.1 Comparison of clinical indicators before and after treatment in both groups

(1)与治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组比较，P<0.05

2.2 疗效

研究组总有效率为94.44%，显著高于对照组的84.44%，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肾性贫血患者的疗效比较(n,%)Tab.2 Comparison of therapeutic effects between both groups

(1)与对照组比较，P<0.05

2.3 LAD、LVEF、LVEDD及LVMI

超声心动图结果显示，两组患者治疗前LAD、LVEF、LVEDD及LVMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周时，研究组LAD、LVEDD及LVMI与治疗前比较显著下降、LVEF显著上升，差异有统计学意义(P<0.05)；但对照组治疗12周时各指标与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗12周时，LAD、LVEF及LVEDD显著低于同时段对照组，LVEF显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组肾性贫血患者治疗前后LAD、LVEF、LVEDD及Tab.3 Comparison of echocardiographic parameters between two groups

(1)与治疗前比较，P<0.05；(2)与对照组比较，P<0.05

2.4 不良反应

治疗期间，研究组发生血压升高6例，轻度胃肠反应4例，血小板降低2例；对照组发生血压升高8例，轻度胃肠反应5例，血小板降低3例；两组发生不良反应的患者，经对症治疗或停药后症状均得到缓解。研究组不良反应发生率为13.33%，低于对照组的17.78%，但两组不良反应率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

近年来，我国慢性肾衰竭发病形势日趋严峻，该病治疗周期长，并发症多，给患者及社会带来沉重负担。随着病情进展，多数维持性血液透析患者均会并发肾性贫血，临床需要积极采取手段缓解贫血症状，否则持续贫血会对治疗效果及生存质量造成严重影响。医学研究已确证，患者肾脏分泌促红细胞生成素减少是造成肾性贫血的主要原因，随着临床研究深入，通过补充外源性人重组促红细胞生成素可有效促进血红细胞分化，多数患者可显著缓解贫血症状，已在临床中得到广泛应用[7]。但仍有部分患者在接受促红细胞生成素治疗后效果并不明显，长期低血低氧环境导致左心室长期高负荷，心肌细胞能量代谢方式改变，出现左心室肥大为主要特征的心脏结构功能改变，极易导致心绞痛或心力衰竭死亡[8]。近来，越来越多的科研指向左卡尼汀缺乏是出现肾性贫血及心脏结构功能改变的重要原因，能量代谢异常是肾性贫血发生机制中的重要环节[9]。左卡尼汀是一种氨基酸衍生物，参与细胞能量代谢过程，可促进长链脂肪酸运送至线粒体进行β-氧化，生成三磷酸腺苷，同时刺激肝脏酮体生成，调节线粒体内乙酰辅酶A/辅酶A比率，发挥酰化解毒功效等[10]。机体缺乏左卡尼汀将严重影响红细胞线粒体内游离脂肪酸正常氧化代谢，脂类在胞浆中过量聚集，无法通过有氧代谢提供能量，伴随乙酰辅酶A在线粒体中无法正常降解，大量氧自由基累积之后对红细胞产生毒性，降低红细胞寿命，贫血症状恶化[11]。

内源性左卡尼汀主要由肝、肾等脏器合成，进入体内循环而发挥生理功效。但维持性血液透析患者由于饮食限制、营养摄入水平较低以及透析清除作用而出现严重左卡尼汀缺乏，尤其是血液透析过程中，可清除约60%～70%左卡尼汀，随着透析龄的增加，缺乏现象愈发严重[12]，引发促红细胞生成素抵抗，影响正常生理代谢过程。本研究中所有病例均采用外源性人重组促红细胞生成素治疗，研究组则在此基础上补充大量外源性左卡尼汀，结果显示，治疗后研究组体质量指数、血红蛋白、红细胞压积及白蛋白水平均有显著提升，且指标改善效果优于对照组，提示补充左卡尼汀是改善患者贫血的有效途径，与促进细胞正常能量代谢过程、延长红细胞寿命具有因果关联[13]。与单纯补充促红细胞生成素相比，联合应用左卡尼汀疗效更为显著，总有效率高达94.44%。

另一方面，肾性贫血作为是慢性肾衰患者合并心血管并发症的独立危险因素，长期心肌缺血缺氧而受损后基因表达致使复杂分子、细胞和细胞间质改变，心肌细胞由于贫血缺乏有效血供，心室舒张期顺应性下降引发心室重构，心脏正常形态结构及功能亦随之改变[14-15]。通过对比两组治疗前后超声心动图指标发现，研究组治疗后左室射血分数明显提高，测定左心房内径、左心室舒张末内径、左心室心肌质量指数则出现显著下降，对照组相关指标变化不明显，该结果揭示左卡尼汀可有效逆转左心室肥厚与左心室舒张功能异常症状，降低心脏容量负荷，减少心力衰竭的发生[16-17]。分析作用机制可能是：左卡尼汀其促能量代谢作用使以心肌细胞无氧酵解为主转为脂肪氧化为主，恢复正常能量代谢过程，降低了游离脂肪酸、氧自由基对心肌细胞的毒性损伤[17]。左卡尼汀有助于增加红细胞向心肌细胞供氧，保护红细胞膜不易崩解[18]，维持其稳定性，并提高心肌耐氧能力，提高组织器官供能[19]。另外本研究结果发现，联合应用左卡尼汀并未增加不良反应发生率，偶有不良反应经对症治疗也可明显好转，安全性较好。

综上所述，左卡尼汀注射液可有效改善维持性血液透析患者肾性贫血症状，疗效显著，同时可促进心肌恢复正常的能量代谢，逆转左心室肥厚及左心室舒张功能异常，对心脏形态、结构、功能的恢复具有积极效果。