药物所致吞咽障碍

阮顺莉 张蕾 卢静 蒋佼佼 杨茗

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

吞咽障碍(Dysphagia)是指难以吞咽或吞咽过程异常的一种主观感受〔1〕。根据吞咽障碍发生的部位，通常分为口咽性吞咽障碍和食管性吞咽障碍。老年人是吞咽障碍的高发人群〔1〕。日本一项社区调查显示吞咽障碍在65～74岁人群患率为8.8%，75～84岁为19.0%，85岁以上为28.2%〔2〕。另有研究显示吞咽障碍在老年急性病房的患率为33%，而在养老机构中高达68%〔3〕。吞咽这一看似简单的行为实际上是一个非常复杂的生理过程，有30块以上的头颈部肌肉和8对颅神经参与其中〔4〕。这些肌肉、神经、上消化道及其邻近器官、中枢神经系统等任一结构或功能受损均可导致吞咽障碍〔5〕。虽然衰老本身也是吞咽障碍的原因之一〔6〕，但临床医生不应简单地将老年人吞咽障碍归因于衰老，应积极搜索潜在病因〔7，8〕。其中，药物所致吞咽障碍是最容易被忽视的问题〔9〕。因此，本文对国外相关研究进行了综述。

1 老年人吞咽障碍的临床特征

吞咽障碍的症状多种多样。早期症状包括流涎、声音嘶哑、进食时呛咳或咳嗽、言语障碍、进食后上腹部区域饱胀或烧灼感或食物快感丧失及液体或固体食物反流〔4〕。进餐时或进餐后出现明显咳嗽和哽噎是吞咽障碍的显著特征，但更多时候老年患者的症状轻微甚至没有症状，患者本身和看护人员可能都会忽视吞咽障碍〔3〕。因此，临床医生应警惕吞咽障碍的其他非特异性特征，包括进餐时间延长、回避某些食物或液体、不明原因的反复发热或咳嗽，或反复发生肺部感染〔4～10〕。

老年人吞咽障碍最显著的临床特征是症状轻微或不典型，甚至没有症状〔3〕。因此，对高龄老人或住院老年患者应常规进行吞咽功能筛查。然而，目前尚无一种得到广泛认可的吞咽功能筛查工具〔11，12〕。一项近期的系统显示大多数吞咽障碍筛查通过观察患者饮用规定量的水并记录误吸体征来进行评分(如洼田饮水试验)〔11〕。筛查通常由接受过训练的护士在床旁进行，有助于辅助判断患者是否能安全饮食。但值得注意的是吞咽功能筛查并不能确定吞咽障碍的病因。

2 吞咽障碍的并发症

吞咽障碍可引起食物或液体进入患者气管，导致误吸、哽噎或窒息。误吸后可能诱发严重的肺部疾患，如吸入性肺炎、气道梗阻、肺脓肿、呼吸衰竭等〔10〕。在老年人和终末期疾病，尤其是神经退行性疾病患者中，误吸和吸入性肺炎是导致死亡的重要原因之一。慢性吞咽障碍还可影响经口获取营养的有效性。由于营养状况受损，导致患者出现全身无力、食欲减退、体重减轻、脱水和营养不良等并发症〔3，6，13〕。此外，存在吞咽障碍的老年患者可能会经受与进食有关的社交孤立，进而导致抑郁〔5〕。

3 吞咽障碍的常见原因

导致吞咽障碍最常见的原因是神经系统疾病，也可能由神经肌肉疾病或食道阻塞引起如硬皮病、食道肿瘤或狭窄〔10〕。药物是老年人吞咽障碍的常见原因，也是吞咽障碍最容易纠正的原因之一〔13〕。口咽性吞咽障碍的常见原因如下：①神经系统疾病：脑卒中、痴呆、帕金森病、创伤性脑损伤、昏迷等；②肌病：自身免疫性疾病(如皮肌炎、硬皮病、多发性肌炎、干燥综合征)、重症肌无力、肌营养不良等；③肿瘤：任何呼吸道和消化道肿瘤(尤其是头颈部肿瘤)、副肿瘤综合征；④老年：衰老相关的功能改变；⑤医源性：药物、放射治疗；⑥感染：白喉、梅毒、黏膜炎(疱疹、巨细胞病毒、念珠菌等)；⑦代谢性疾病：淀粉样变性、库欣综合征、甲状腺功能亢进等；⑧功能性：胃食管反流；⑨慢性疾病终末期：终末期慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性肾病。食管性吞咽障碍的常见原因如下：①机械性梗阻：幽门狭窄、食管或邻近器官肿瘤、胸主动脉瘤等；②神经肌肉疾病：贲门失弛缓症、弥漫性食管痉挛、硬皮病、胶原病等。

4 药物引起吞咽障碍的主要机制

在有吞咽障碍的老年人中，药物因素占相当比例。国外一项研究显示在有吞咽障碍的社区老人中，60%存在药物相关因素〔14〕。药物导致吞咽障碍主要通过两类机制：①药物不良反应导致的吞咽障碍；②药物治疗作用的并发症导致的吞咽障碍〔2，15〕。实际上，药物可能通过影响吞咽的各个阶段促进或导致吞咽障碍，包括：减少口咽部的润滑度、降低肌肉协调性或运动功能、损害患者意识或认知功能、导致胃肠道功能障碍及对消化道黏膜的局部损伤〔16，17〕。

在老年人中，抗组胺药和抗抑郁药也可能通过降低口腔的湿润度导致吞咽障碍。另有报道，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、抗心律失常药、止吐药、利尿剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂均可导致口腔干燥，从而影响吞咽〔3〕。抗精神病药、抗抑郁药和抗组胺药还可通过改变消化道动力或增加胃食管反流而导致吞咽障碍〔19〕。

抗生素类药物(如青霉素)还可能由于系统性过敏反应(如Stevens-Johnson综合征)引起上消化道黏膜水肿，进而诱发吞咽障碍〔9〕。

某些口服药物(如米诺霉素、多西环素)含有酸性物质或药物溶解后pH小于3，可能导致食管黏膜损伤。药物所致的食管损伤平面通常在主动脉弓及左心房的水平，因而服药后可能会出现胸骨后疼痛。部分服用含酸药物后会出现吞咽痛，也是由于药物中的酸性物质腐蚀了食道黏膜所致。药物所致食管损伤的典型表现是服药4～12 h突然出现的吞咽障碍(20%)，伴随有胸骨后疼痛(72%)或吞咽痛(74%)〔13〕。

另有些药物(如氯化钾、奎尼丁)并不产生酸性物质，但也能造成食管损伤。可能是由于药物与食管黏膜长时间接触，在局部造成高浓度的药物聚集，导致黏膜局部渗透压升高，从而引起黏膜干燥和损伤〔13〕。还有些药物(如硝酸盐、多巴胺、氨茶碱)导致食管下段括约肌张力降低，引起胃食管反流，进而导致吞咽障碍〔16〕。此外，阿司匹林和非甾体类是老年人常用的抗感染药物，这两种药物也和食管炎及食管狭窄有关，但机制尚不明确 。

药物引起食道损伤在老年患者中的发生率是最高的。首先，老年患者用药比例高；其次，老年患者食管的运动能力及唾液的产生能力降低，这不仅会使药物的运输过程阻力增大，还会增加药物与食道的接触时间导致黏膜损伤的概率增加；此外，部分老年患者心脏长大，会压迫食管从而降低药物运输的速度〔16〕。

值得注意的是，某些药物可能通过多种途径导致吞咽障碍，如阿片类药物可能同时导致口腔干燥和食管黏膜损伤；ACEI可能导致口腔干燥和胃食管反流〔17〕。此外，老年人使用口咽部局麻药物也可能直接导致吞咽障碍出现和增加误吸风险〔17〕。

4.2药物治疗作用的并发症导致的吞咽障碍 老年患者及因肿瘤接受抗肿瘤药物或免疫抑制剂治疗的患者，出现吞咽障碍的可能性较大。大多数化疗药物会导致食道黏膜损伤，其细胞毒素的作用会迅速裂解胃肠道细胞，且长期服用免疫抑制剂亦会使口腔或食道感染病毒和真菌的概率增加，导致吞咽障碍。常用的细胞毒性化疗药物(如卡培他滨、多烯紫杉醇等)可能导致黏膜炎，某些口服有活性的分子靶向药物治疗也可导致黏膜炎，尤其是舒尼替尼和依维莫司进而导致吞咽障碍〔13〕。

5 可能导致吞咽障碍的常见药物

目前约有160种已知的药物将吞咽障碍列为一种潜在的不良反应〔4〕，见表1。

6 应对药物所致吞咽障碍的策略

药物导致的吞咽障碍通常是可逆的，可以通过改变药物治疗方案来解决〔6〕。常见的干预策略包括：①换用没有相关副作用的其他药物；②换用液体剂型或口腔崩解剂型；③改变用药途径，如：透皮贴剂、注射剂、栓剂、鼻喷剂等；④在确定患者具有一定的胃肠道功能并充分尊重患者价值观的前提下可以考虑管饲，开始管饲前应充分评估管饲风险，并咨询营养师共同制定管饲方案。管饲药物前后应使用温水(>30 ml)冲洗管道。如果管饲多种药物需分次进行；⑤当服用有食管损伤风险的药物时可通过采用特殊服药方式降低风险。患者取45°～90°的坐位，服药前后喝适量清水(100 ml左右)，服药后保持直立位10°～30°〔9，13〕。

表1 可能导致吞咽障碍的常见药物

综上，老年人常用的多种药物均可能导致吞咽障碍。鉴别药物所致吞咽障碍最有效的方法是从每个患者那里收集全面和准确的用药史。因此，老年科医生在进行老年综合评估时，除评估患者的吞咽功能外，还应常规对患者所用药物进行系统回顾，以确定正在使用的药物是否存在诱发或加重吞咽障碍的风险。临床药师、营养师和康复治疗师参与的老年多学科团队将有助于药物所致吞咽障碍的识别与干预。