肺放线菌病2例及文献复习

韩淑华 曹丹丹 黄见玲 沙俊 朱晓莉

东南大学附属中大医院呼吸内科，南京 210009

放线菌病是一种少见的慢性、化脓性、感染性疾病，主要由以色列放线菌引起，病变以多发脓肿和瘘管形成、分泌含硫磺颗粒脓液为特征。由于其在临床上较少见，且易误诊，为提高对该病的临床认识，现将我院2例以“肺炎”入院，经术后病理确诊为肺放线菌病患者的临床资料报道如下，同时以“肺放线菌病”、“pulmonary actinomycosis”为检索词，检索1980年1月至2018年11月万方期刊、中国知网、CBM、Pub Med等数据库的相关文献报道的205例(国外102例，国内103例)肺放线菌病患者资料，以提高对该病的发病机制、诊断、临床特点及治疗方案的认识。

1 临床资料

例1，男，48岁，因“咳嗽1个月，咳痰伴发热2 d”于2016年12月16日入院。查体：无发热，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音。血气分析：p H 7.43，PaCO239.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaO272.4 mm Hg；血常规、炎症及肿瘤指标等未见异常，胸部增强CT(图A)示：右下肺后基底段炎症伴不张可能。右肺下叶肺隔离症?予以莫西沙星抗感染，支气管镜示：右肺下叶内基底段开口黏膜粗糙，各管腔通畅，腔内见大量脓性分泌物，未见新生物，支气管刷检查未见肿瘤细胞。复查胸部CT平扫：右下肺基底段实变灶，较前片大致相仿；考虑莫西沙星效果不佳，改用美洛西林舒巴坦钠静脉滴注1周，并再次行支气管镜检查：腔内未见异常，支气管黏膜、组织活检：肺泡腔内见少量泡沫样组织细胞聚集、未见肿瘤细胞。后患者好转出院，出院后继续口服阿莫西林克拉维酸钾。患者症状反复，内科保守治疗无效，于2017年4月27日全身麻醉下行右肺下叶切除术，术后病理(图B～D)：肺放线菌感染伴支气管扩张。特殊染色：六胺银染色(Gormori's methenamine silver，GMS)(+)，阿利新蓝染色(Alcian blue，AB) (-)，过碘酸雪夫染色(Periodic acid Schiff，PAS)(+)。患者出院后随访1年未再发。

例2，女，58岁，因“反复咳嗽咳痰6年，发热5 d”于2017年4月28日入院。血常规：白细胞11.14×109/L；中性粒细胞比率83.3%；动脉血气分析：PaO266.6 mm Hg，p H、PaCO2正常；C反应蛋白169 mg/L；抗肺炎支原体抗体阳性；ESR 90 mm/1 h。胸部CT示两肺支气管扩张伴感染(图B)。给予头孢他啶联合莫西沙星抗感染治疗，症状无改善，后转至我院，入科后给予比阿培南抗感染，患者体温降至正常，咳嗽咳痰缓解。支气管镜检查：管腔通畅，左侧见脓性分泌物；支气管肺泡灌洗液未查见病原体；肺泡灌洗后患者症状较前好转，肺功能：混合性通气功能障碍；弥散功能轻度下降；支气管舒张试验阳性；复查白细胞计数、ESR、C反应蛋白较入院时下降。考虑患者反复左下肺感染，肺实质毁损，药物难以控制，行胸腔镜下左肺下叶+左肺上叶舌段切除术，术后病理(图D)：支气管腔内见大量放线菌菌团及炎性坏死渗出，支气管软骨不规则、不连续，管壁平滑肌不明显、代之以大量增生的纤维结缔组织伴透明变性。支气管周围肺组织纤维化伴慢性炎细胞浸润，部分肺泡支气管上皮化生，局部钙盐沉积。术后给予青霉素静脉滴注1个月出院，出院后口服阿莫西林。随访一年，患者未再发。

2 文献复习

以“肺放线菌病”、“pulmonary actinomycosis”为检索词检索1980年1月至2018年11月万方期刊、中国知网、CBM、Pub Med等数据库的相关文献报道的205例肺放线菌病(国外102例，国内103例)资料，包括我院2例在内共207例。

2.1 临床特征 207例肺放线菌病患者的发病年龄为3～88岁，中位年龄为49岁，其中男152例，女55例，男女比例2.8∶1。34例(16.4%)口腔卫生不良，26例(12.5%)有饮酒史，10例(4.8%)既往有恶性肿瘤、10例(4.8%)糖尿病、9例(4.3%)高血压、6例(2.9%)肺结核、6例(2.9%)异物吸入史。男性患者中，约32.2%(49/152)有吸烟史。207例患者中，咳嗽73.9%(153/207)，咳痰55.1%(114/207)，痰中带血/咯血41.3%(86/207)，发热37.7%(78/207)，胸痛33.3%(69/207)，喘息气促6.8%(14/207)，体质量减轻12.1%(25/207)，盗汗8.7%(18/207)。

2.2 影像学表现 207例患者中，病灶位于右肺上叶23.7%(49/207)，右肺中叶18.4%(38/207)，左肺下叶17.4%(36/207)，左肺上叶17.4%(36/207)，右肺下叶7.7%(16/207)，双肺 病变1.2%(4/207)，其余13.5%(28/207)例未指明具体肺叶。表现为团块状的45.9%(95/207)，斑片状影17.9%(37/207)，14.0%(29/207)伴空洞，14.5%(30/207)伴实变，8.2%(17/207)合并有胸腔积液，6.3%(13/207)伴肺不张，2.0%(4/207)伴支气管充气征。

图1 患者影像学及病理资料 A：病例1胸部CT平扫提示右下肺后基底段炎症伴不张可能；B：病例1术后病理HE染色 ×200；C：特殊染色GMS(+) ×200；D：特殊染色PAS(+) ×200；E：病例2胸部CT平扫提示两肺支气管扩张伴感染；F：病例2术后病理HE染色 ×200

2.3 诊断方法 207例患者中，经肺切除术后病理确诊的74例(35.7%)，经气管镜检查确诊59例(28.5%)(经气管镜肺活检(transbronchil lung biopsy，TBLB)44例，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage liquid，BALF)细菌学10例，超声支气管镜(endobronchial ultrasound，EBUS)3例，气管镜刷检2例，经皮肺穿刺30例(14.5%)，痰镜检/培养13例(6.3%)，胸水中找到放线菌9例(4.3%)，胸壁肿块活检6例(2.9%)，皮肤窦道/瘘管分泌物活检5例(2.4%)，16S rRNA测 序4例(2.4%)，16S r DNA测序1例(0.6%)，颈部淋巴结活检2例(1.2%)，开胸肺活检2例(1.2%)，尸检找到放线菌2例(1.2%)。

2.4 治疗 207例患者中有20例初诊为结核，试验性抗结核效果不佳；7例误诊为肺癌，放化疗无效。142例首选青霉素，30例使用头孢菌素，一般确诊后与青霉素联用，其中7例联合强力霉素；14例用左氧氟沙星，仅1例有效；14例使用林可霉素类；10例使用大环内酯类；7例用磺胺类；26例治疗资料不全。使用微创手段如TBLB确诊病例多行内科保守治疗，仅少数患者内科治疗效果不佳改手术切除病灶；经术后组织病理确诊的患者给予口服青霉素等药物出院，青霉素治疗的疗程为2～12个月，亦有少数患者术后未长期使用抗菌药物，预后较好。

3 讨论

放线菌是革兰阳性厌氧菌[1]，因有分支状细丝并盘绕成团而得名[2]。作为一种共生生物，它参与构成人类口咽部的正常菌群，多寄生于口腔中的腐物、龋齿及扁桃体小窝内，少有报道引起疾病。当口腔黏膜损伤时，放线菌由伤口侵入，可造成面部、颈部、胸部、腹部等器官放线菌病，有研究表明胸部放线菌病约占所有放线菌病比例的15%[3-5]。

放线菌首先引起支气管病变，再侵入肺实质，亦可由食管病变向纵隔蔓延，或腹部感染如肝放线菌病[6]穿过膈肌累及胸膜和肺，在肺部引起化脓性肺炎。可由肺实质病变经叶间隙、胸膜侵犯胸壁[7]、肋骨；或由皮肤放线菌感染胸壁组织[8]，形成窦道侵入肺内；也可侵入血液致全身播散。高龄、口腔卫生差、基础疾病多、气道堵塞等，都能为放线菌生长提供有利条件。有报道称放线菌病主要在免疫功能正常的患者发生，杨惊等[9]报道了32例放线菌病患者，其中26例既往无基础疾病。但近年来由于细胞毒性药物、激素和免疫抑制剂的大量应用[10]，肺放线菌病的报道在免疫功能受损患者中有所增加。但免疫低下是否为肺放线菌病的危险因素尚不清楚，有报道获得性免疫缺陷患者中肺放线菌病的发病率并未增加[11]。一些免疫功能缺陷的放线菌病患者用大剂量青霉素治疗仍有效，我们复习的文献有几例服用单克隆抗体[12-13]或者艾滋病[14]患者，治疗效果均较好。

肺放线菌病临床表现缺乏特异性，可表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、发热。部分患者可伴盗汗、体质量减轻、乏力等症状，需与肺脓肿、结核、肿瘤等疾病鉴别。

放线菌常跨段、跨叶、跨解剖间隙播散[15]，故影像学表现多种多样。研究显示X线胸片未显示CT所见的病灶内的空洞和气体影，CT表现以肺团块影多见，病灶周围多见点片状、条索状影[15-16]；也可表现为团块内空洞、实变、渗出等，伴或不伴纵隔淋巴结增大或胸膜增厚。张金娥等[15]提出：CT以团块内空洞为主要表现的特征为薄壁空洞、壁内光滑、空洞内可有液化灶、散在悬浮的气体影，且不形成气-液平面。但也有报道提出大部分空洞内可见气-液平面[16]。当CT倾向于肺癌时，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)也被用于辅助鉴别诊断，肺放线菌病灶标准摄取值(standard uptake value，SUV)值常偏高[17]，易被疑诊为恶性肿瘤。Sun等[17]的研究表明，高达2/3的患者被PET/CT误诊为恶性肿瘤，表明PET/CT在诊断肺放线菌病方面可能没有肯定性帮助。

此外，在胸部放线菌病中，支气管内放线菌病虽罕见但需留意，它常与异物吸入有关，异物滞于气道中，可引起咳嗽，形成肉芽组织阻塞气道可致阻塞性肺炎，易误诊为支气管内恶性肿瘤和结核[18]，临床上遇到持续性呼吸困难、反复肺部感染病例时，需仔细询问是否有假牙、异物吸入史等，气管镜检查有助于明确病因。

在诊断方面，肺放线菌病临床及影像学表现缺乏特异性，加之合并症如肺真菌病、肺癌等的存在增加了诊断难度，且易误诊。颜伏归等[19]的研究表明仅＜7%的患者能在住院期间确诊，确诊前平均患病时间长达6个月，国内较早报道中的误诊率为77.8%[20]。从临床标本分离放线菌失败率很高(＞50%)，因放线菌生长缓慢，需37℃在选择性琼脂培养基上厌氧培养长达3周[21]，痰培养、BALF等阳性率低下且有假阳性可能。目前主要的非手术诊断方法为超声或CT引导下经皮肺穿刺活检、纤维支气管镜肺活检获取病理组织，阳性率较高。其组织病理特点为化脓性肉芽肿及硫磺颗粒，肉眼可见淡黄色颗粒；镜下见放线菌团，中心由分枝的菌丝交织组成，周围为放射状嗜酸性长菌丝，末端膨大呈棒状，革兰染色阳性；颗粒外周见上皮样细胞、巨噬细胞等炎性细胞包绕纤维组织；GMS及PAS染色可阳性，抗酸染色阴性。硫磺样颗粒是放线菌的病理学标志，多出现在窦道、坏死分泌物中，患者偶可咳出硫磺样颗粒，但痰中少见[22]。痰中出现硫磺样颗粒物对诊断有提示作用，但非确诊依据，因诺卡菌病、着色性真菌病等病原体感染也可出现似放线菌病的硫磺颗粒[5]。此外，对于疑难病例，16S rRNA测序可辅助诊断。16S rRNA(16S核糖体核糖核酸)有“分子化石”之称，有研究[23]表明，它可作为揭示生物物种特征的核酸序列，被认为是鉴定细菌系统发育和分类的最适指标，目前在英国有关实验室中检测临床标本中放线菌的首选方法[21]。通过分析，当出现以下三种临床情况需考虑肺部放线菌感染：(1)影像学表现为慢性的、跨组织广泛传播的实性肿块样病灶，与恶性肿瘤难以鉴别；(2)胸壁皮肤窦道引流脓肿，并可在其他地方自发关闭、再通；(3)短期抗生素治疗后肺部感染改善，但常复发，迁延不愈。

在治疗方面，目前青霉素G为标准用药，传统上采用大剂量青霉素(18～24万单位/d)静脉滴注2～6周，序贯口服青霉素V或阿莫西林6～12个月[24-27]，但其早期治疗是否应静脉滴注抗生素尚不确定，一项纳入68例肺放线菌病患者的多因素分析[28]表明其中半数以上患者仅口服抗生素也能治愈。有研究表明，因为放线菌不产β-内酰胺酶，故若不合并其他产酶细菌感染，无需联合使用抗生素与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸的复合制[1]。但国内文献指出放线菌常合并产β-内酰胺酶的细菌及大肠杆菌等，所以常需使用青霉素复方制剂并联用广谱抗生素[29]。喹诺酮类被认为对放线菌无效，但数据有限且存在争议[1]，复习的文献中仅1例患者使用左氧氟沙星有效[30]。总之，目前治疗上趋于个体化，用药疗程可根据患者对抗生素的反应、是否手术进一步优化。

综上所述，肺放线菌病起病隐匿，其临床表现、实验室检查、影像学表现等缺乏特异性，目前诊断主要依据组织病理学、病原学检测。纤维支气管镜检查和支气管镜黏膜及肺活检可作为早期诊断手段，确诊率较高，若一次气管镜检查不能明确病因，再次气管镜检查或可提高诊断率，从而可避免不必要的外科手术，同时利于对如肿瘤、真菌感染等合并疾病的诊疗。治疗上目前推荐个体化治疗，首选大剂量、长疗程青霉素，若青霉素过敏，可选择头孢类、磺胺类或林可霉素等抗生素治疗。本病虽诊断较难，但预后较好，早期诊断并使用有效抗菌药物治疗，治愈率可达90%。因此，临床医生需提高对本病的认识，以便在诊疗工作中提高患者住院确诊率以及治愈率。