序贯培美曲赛与联合阿帕替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC的疗效比较

张 斌

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1]，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低[2]。近年来应用EGFR-TKI对于晚期NSCLC的治疗效果良好，对比停靶向药序贯培美曲塞与不停靶向药联合阿帕替尼的治疗效果，旨在改善患者生活质量、为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年10月至2016年12月本院EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者74例，其中化疗组26例、对照组26例、双靶向组22例。化疗组男性12例，女性14例，平均年龄(54.56±6.64)岁；病理类型：腺癌22例，鳞癌4例；EGFR-TKIs：吉非替尼15例，厄罗替尼11例。对照组男性16例，女性10例，平均年龄(55.27±5.21)岁；病理类型：腺癌23例，鳞癌3例；EGFR-TKIs：吉非替尼17例，厄罗替尼9例。双靶向组男性14例，女性8例，平均年龄(55.02±7.05)岁；病理类型：腺癌23例，鳞癌3例；EGFR-TKIs：吉非替尼14例，厄罗替尼8例。三组患者的一般资料没有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：经病理学诊断为腺癌或鳞癌；初始EGFR阳性，接受TKI治疗后出现耐药进展；KPS评分≥70分；无精神类疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病；均有影像学检查可评价的病灶；患者及监护人同意参与此次研究。

排除标准：患者未经病理学诊断证实；既往EGFR-TKI治疗进展时间超过两年；年龄≥75岁者；脏器严重障碍或依从性较差者；有严重精神类疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病；患者及监护人不同意参与研究。

1.3 方法

对照组进行常规对症治疗，根据患者情况给予最佳营养支持。

化疗组进行预处理：口服叶酸制剂400 μg/d，给予培美曲塞，每3个周期对患者进行肌肉注射1次维生素B121 000 μg。化疗开始第一天采用培美曲塞500 mg/m2进行静脉滴注。从化疗前1 d开始连续3 d服用塞米松片。每21天为1个周期，直至肿瘤进展或不良反应无法耐受。或口服替吉奥胶囊80 mg/(m2·d)，2次/d，连用21 d后停药7 d，为1个周期。治疗疗程波动2～8个周期，中位疗程为4个周期。

双靶向组联合采用甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103)，500 mg/次/d，检测患者血压心率指标，直到肿瘤发生进展。

定期监测患者血尿常规、肝肾功能，复查CT。随访截止时间为2017年10月，中位随访时间为12.5个月。

1.4 观察指标

①临床疗效评价：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，统计客观缓解率(ORR，CR合并PR的比例)与疾病控制率(DCR，CR、PR合并SD的比例)；②随访结果：从开始治疗到任意部位肿瘤进展的时间为无进展生存期(PFS)、从开始化疗到任何原因死亡的时间为总生存期(OS)；③不良反应：采用NCI评价标准，分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0系统软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，PFS和OS采用Kaplan-Meier和 log-rank进行检验分析。

2 结果

2.1 三组患者临床疗效评价对比

双靶向组、化疗组的ORR、DCR与对照组对比差异均有统计学意义(P<0.05)，而化疗组与双靶向组的ORR、DCR指标对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者临床疗效评价对比/例

注：a为与对照组相同指标对比P<0.05；b为与化疗组相同指标对比P<0.05。

2.2 三组患者随访结果对比

双靶向组、化疗组的PFS与对照组对比差异均有统计学意义(P<0.05)，而化疗组与双靶向组的OS、PFS指标对比、两组的OS与对照组对比差异无统计学意义(P>0.05)。具体见图1～2。

图1 三组患者的PFS分析

图2 三组患者的OS分析

2.3 双靶向组与化疗组患者不良反应对比

两组患者的不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05)，其中化疗组不良反应更为明显，主要表现在血液系统毒性，胃肠道反应，多见Ⅰ～Ⅱ级，对症处理缓解，未影响后续化疗。双靶向组主要表现在轻度的血压升高，多数未用药物干预。具体见表2。

表2 双靶向组与化疗组患者不良反应对比(例，%)

3 讨论

EGFR-TKI药物可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡[3]。目前被广泛应用于EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者[4]。但是，EGFR-TKI药物往往会在治疗一段时间后出现获得性耐药[5]。获得性耐药的机制包括：癌基因继发突变、组织转化、T790M突变等[6]。目前对于EGFR-TKI获得性耐药后的治疗尚未有统一的临床标准，需要进一步研究[7]。相关研究也不在少数，如刘红柳等[8]对比了后续治疗采用培美曲塞单药或联合吉非替尼治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC患者的临床疗效，发现联合吉非替尼能够更有效地改善临床有效率和中位PFS，不良反应可耐受；杜娟等[9]探讨阿帕替尼治疗晚期化疗耐药的胃癌可以获得较好的疗效。但这些研究还存在标准不一、用药不同等问题。因此本次研究结合我省实际情况，尤其是基层医院，设计化疗组单药培美曲塞或替吉奥、双靶向组口服甲磺酸阿帕替尼片联合靶向治疗，联合对照组深入分析。

本研究发现双靶向组、化疗组的ORR、DCR、PFS与对照组对比差异均有统计学意义，而化疗组与双靶向组的ORR、DCR、OS指标对比、两组的OS与对照组对比差异无统计学意义。在安全性对比上，化疗组不良反应较双靶向组更为严重，但两组对比差异无统计学意义。出现这一结果的原因可能是：甲磺酸阿帕替尼片是一种VEGFR-2抑制剂，能有效与VEGFR-2的ATP 结合，导致VEGFR-2无法激活，从而起到阻断下游信号传导和肿瘤血管生成；而培美曲塞是一种抗叶酸制剂，可以阻止叶酸依赖性的正常代谢，抑制肿瘤细胞的生长复制[10]。两种药物均可以有效抑制肿瘤生长，客观缓解率和疾病控制率较对照组得到了有效控制。而靶向治疗能够使肿瘤细胞特异性死亡，最大限度的保护了正常组织细胞，减少了患者的不良反应发生，较化疗安全性更高。

综上所述，对EGFR-TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者，序贯单药培美曲塞或者替吉奥化疗，或尝试联合甲磺酸阿帕替尼双靶向治疗可改善临床疗效、延长生存期并减轻不良反应，可应用于临床改善患者生活质量。