老年女性腰椎骨折愈合过程中骨密度及骨代谢指标的动态研究

张孜君 赵文 彭海洲

随着经济的发展与医疗水平的提高，我国人口的预期寿命逐渐提高，也逐渐步入老龄化社会，据不完全统计目前我国已经有1.73亿60岁以上的老年人[1]。这些老年人是骨质疏松的高危人群，这是由于他们体内代谢及饮食结构的改变，导致骨合成和骨吸收失衡，引起骨密度降低[2]。国际骨质疏松基金会最新数据表明，全球50岁以上的老年人大约有20%的男性和40%的女性患有骨质疏松症[3]。而我国发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》显示，我国至少有2.1 亿人患低骨量，有6 944 万人患有骨质疏松症[1]。骨质疏松被称为“沉默的杀手”，在发病早期不会出现不适症状，而到了中晚期会出现腰背部疼痛、脊柱变形等症状，若不早期干预，容易引起骨折。据相关文献报道，50岁以上的老年女性约有1/3发生骨质疏松性骨折，最常见的部位是椎体、髋部和腕部[4]。在我国每年骨质疏松症引起的脊柱压缩性骨折达到400万人之多，骨质疏松所致的腰椎骨折后并发症导致老年人致残率、死亡率逐年增加[5，6]。本研究通过半年的随访，对老年女性骨质疏松性腰椎骨折患者愈合过程中（受伤后1～6月）的骨密度及骨代谢指标变化进行动态监测，从而总结出骨折愈合过程中的骨代谢指标变化规律，为老年女性骨质疏松性骨折的诊治以及二次骨折的预防提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2014年8月～2016年6月在我院骨科住院治疗的63 例老年女性骨质疏松性腰椎骨折患者，其中有6 例诊断出糖尿病、脑梗死、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病，3例在骨折后6个月时仍未达到临床及影像学愈合，其中6 例由于自身原因失访。最终有48 例符合要求的患者按要求完成了全部研究。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：①女性，年龄＞65岁，绝经15年以上；②受伤前1年内诊断为骨质疏松症；③根据病史、症状、体征、腰椎正侧位X 线及腰椎核磁明确诊断为腰椎骨折；④骨折后6 个月行腰椎CT 和腰椎核磁，腰椎骨折均达到影像学愈合标准；⑤受试者均自愿参加本实验研究。排除标准：①合并有糖尿病、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、原发或继发性肾上腺功能障碍、甲状旁腺功能亢进的患者；②受伤半年内使用过类固醇类药物、抗惊厥药、肝素、利尿药、甲状腺激素的患者。

1.3 骨代谢测定①测试时间：由于本研究纳入的是已经确诊为腰椎骨折的患者，所以无法采集到患者骨折之前骨代谢数值。但有研究表明[7]，骨折4h内皮质醇分泌及创伤应激对于骨代谢的血清水平无明显影响，因此本研究将骨折后4h 后的骨代谢血清水平作为其基础骨代谢水平。随后，在骨折后3d，2周，1、3、6个月时行血清骨代谢指标的复查。②测试指标：本研究综合以往的文献报道[8～10]，选取了骨碱性磷酸酶（Bone alkaline phosphatase，BAP）和骨钙素（Bone γ-carboxyglutamic acid containing proteins，BGP）作为骨形成指标；选取了Ⅰ型胶原交联C 末端肽（C-temlinal telopetide of type I collagen，CTX-1）和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b（Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP5b）作为骨吸收指标。③测试方法：空腹抽血，采用酶联免疫法（ELISA）测定。④测试仪器：采用德国IDS 公司生产的Multiskan Mk3 酶标仪与酶联免疫吸附测试试剂盒；采用姜堰市天力医疗器械有限公司生产的孵育箱；采用瑞士TECAN Columbus 生产的洗板机。

1.4 骨密度测定①测试时间：骨折后当天、3d、2周，1、3、6 个月。②测量部位：健椎（L1～5椎体，剔除伤椎）、双侧髋部。③测试方法：双光能X线吸收法测定。④测试仪器：DPX-L型双能X线骨密度测量仪（美国LUNAR公司）。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行分析（检验水准α=0.05）。收集的数据采用均数±标准差（±s）表示。各患者测定的骨代谢指标水平和骨密度均符合正态分布，所以采用配对样本t 检验的方法对骨密度及骨代谢指标值的差异进行比较，采用多重线性相关分析求偏相关系数的方法对骨折愈合过程中局部骨密度（健椎）改变量与各骨代谢指标变化的相关性进行研究，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 骨密度及骨代谢指标在骨折愈合后的变化患者在伤后6个月，即骨折完全愈合时，健椎与双髋骨密度显著低于基线水平；骨代谢各项指标明显高于基线水平。见表1。

表1 伤后6个月骨密度及骨代谢指标的变化

2.2 骨折后健椎BMD 与各骨代谢指标血清含量的多元线性回归分析骨折后1d～1个月：偏回归系数有统计学意义的指标为CTX-I（b=-1.931）。其余3项骨代谢指标血清水平与健椎骨密度Z 值改变量（△Z-score）的偏回归系数无统计学意义。见表2。骨折后1～3 个月：偏回归系数有统计学意义的骨代谢指标为TRACP5b（b=-0.150）、CTX-I（b=-1.127）、BGP（b=0.094）。偏回归系数大小顺序：CTX-I＞TRACP5b＞BGP。见表3。骨折后3～6个月：偏回归系数有统计学意义的指标为BAP（b=0.043）、BGP（b=0.062）。见表4。

表2 骨折后1月健椎BMD与各骨代谢指标的多重线性回归分析

表3 骨折后1～3个月健椎BMD与各骨代谢指标的多重线性回归分析

表4 骨折后3～6个月健椎BMD与各骨代谢指标的多重线性回归分析

3 讨论

骨密度是指骨骼矿物质的密度，可以直接反映骨微结构的质量及骨骼的强度，取决于骨的矿化程度、骨胶原及骨基质的特性以及骨的代谢转化等多种因素[11，12]。本研究采纳的所有腰椎骨折患者在骨折后6个月均已达到影像学愈合，但此时患者全身（双髋）的骨密度以及骨折局部（健椎）的骨密度仍显著低于基线值，这说明患者全身与骨折局部的骨质量和骨强度仍没有恢复到正常水平，患者发生再骨折的几率大幅增加，这与以往的相关研究一致[13，14]。这是由于骨折愈合时，会加快骨转换，增加骨破坏与骨形成，这种高转换率可以降低骨折局部乃至全身的骨密度[13，14]；同时，骨折后的疼痛和固定会对骨折患者的骨代谢产生影响，加快骨分解速度，从而进一步导致体内骨量的丢失。

骨代谢指标是在骨重建的各个环节中产生的代谢产物，分为骨形成和骨吸收两类。本研究综合以往的文献报道[8～10]，选取骨碱性磷酸酶和骨钙素作为骨形成指标，选取Ⅰ型胶原交联C 末端肽和血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b 作为骨吸收指标。本研究采纳的所有腰椎骨折患者在骨折后6个月均已达到影像学愈合，此时各骨代谢指标仍明显高于骨折开始时的基础水平，说明患者的各项骨代谢活动仍然高于正常水平，骨重建仍然没有结束[15，16]。因此骨折后6个月时，骨代谢指标的升高与局部骨密度（健椎）的降低都说明骨骼强度没有恢复，再骨折的风险大大增加。

根据以往的研究，骨折愈合过程大致可以分为3期：血肿机化期、原始骨痂形成期和骨痂改造塑形期[17]。由于骨折部位不同、患者年龄不同以及骨折损伤程度不同，每个骨折愈合过程持续的时间也不同。本文为了便于研究，将骨折愈合分为3个过程，分别为骨折愈合早期（骨折1 个月内）、骨折愈合中期（骨折后1～3 个月内）和骨折愈合晚期（骨折3 个月以后）。

在骨折愈合早期（骨折1 个月内），骨折基本处于血肿机化期和原始骨痂形成的早期，在这个阶段，骨折断端的软组织细胞、破损的骨膜和骨细胞逐渐坏死，激活并释放大量破骨细胞，此时骨吸收的速度远远大于骨形成的速度。而Ⅰ型胶原交联C末端肽在骨吸收过程中由破骨细胞降解而来，是由8 个氨基酸序列组成的肽链，是反映Ⅰ型胶原分解的特异性指标，因为其不会与其他胶原发生交叉反应，只存在于Ⅰ型胶原交联C末端，并且不能在肾脏中分解，所以在监测骨吸收方面有很强的特异性和灵敏性[18]。Veitch 等[19]在对老年胫骨干骨折患者骨代谢指标变化的研究中也发现Ⅰ型胶原交联C末端肽较其他所有测定指标更早发生变化。本研究的多元线性回归分析中可见骨折愈合早期Ⅰ型胶原交联C 末端肽的改变对于△Z-score 的影响最为显著，说明血清Ⅰ型胶原交联C 末端肽含量较其他3项骨代谢指标对于评估骨折造成的机体骨代谢水平的变化敏感性更高，在骨折愈合的早期阶段反映老年女性骨密度下降程度的价值最大。

骨折愈合中期（骨折后1～3 个月内），骨折愈合处于骨痂形成期的活跃阶段和骨痂塑形改造期的开始。在这个阶段，骨折周围的血肿已经充分机化，各种细胞成分充满骨折断端，大量新生血管开始出现，成软骨细胞出现在骨折断端，形成软骨样组织来替代纤维血管性间质，最终骨膜下新骨大量出现在骨折断端。此时骨吸收的速度依然活跃，而骨形成的速度也逐步加快。血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b是由成熟破骨细胞、树突状细胞和活化巨噬细胞一起作用产生的一种糖蛋白，是一种广泛存在于骨组织的酸性磷酸酶，能促进骨基质中钙磷矿化底物的降解，可以增加破骨细胞的活性，所以是一种反映破骨细胞活性和骨吸收状态的特异性骨代谢指标[20，21]。骨钙素又叫骨γ-羧基谷氨酸蛋白，是一种非胶原蛋白，广泛存在于骨基质，并且其血清水平与代谢活性具有一定的稳定性，通过负反馈机制参与骨重建，所以是一种评估骨形成及骨转换率的灵敏和特异性骨代谢指标[22，23]。本研究的多元线性回归分析中可见骨折愈合中期，Ⅰ型胶原交联C末端肽、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b和骨钙素的改变对于△Z-score都有影响，说明在这个阶段骨吸收和骨形成都有加快，并达到动态稳定，在骨折愈合中期要反映老年女性骨密度的下降程度，需要同时评估骨形成与骨吸收的骨代谢水平。

骨折愈合晚期（骨折3 个月后），骨折愈合处于骨痂塑形改造的活跃期。在这个阶段，骨折愈合过程的进一步发展，纤维性骨痂逐渐被骨母细胞合成的新生骨质代替，骨折的断端被排列不规则的、幼稚的编织骨连接起来。随后这些编织骨逐步改建成为成熟的板层骨，同时恢复了髓腔和皮质骨的正常关系。此时骨形成的速度逐渐超过骨吸收的速度。在这个过程中，成骨细胞分泌大量的骨碱性磷酸酶，促进焦磷酸盐和磷酸酯的水解，加快骨矿化和骨形成[24]。而且骨碱性磷酸酶在体内的代谢中具有半衰期长、稳定性好，不受肾脏、胃肠道及肝脏疾病的影响，是骨形成的代表性指标。本研究的多元线性回归分析中可见骨折愈合晚期，骨碱性磷酸酶和骨钙素的改变对于△Z-score的影响最为显著，说明在这个阶段骨形成指标反映老年女性骨密度下降程度的意义更大。

综上所述，老年女性骨质疏松性腰椎骨折患者在骨折达到影像学愈合时，患者全身骨密度（双髋）及骨折局部骨密度（健椎）明显低于骨折时的基线水平，二次骨折风险明显增高[25，26]。在骨折愈合的不同阶段，采用不同的骨代谢指标可以更好的评估骨密度降低的情况，从而对腰椎骨折的诊治以及再骨折的预防提供有效依据。