乙肝病毒母婴阻断策略中替比夫定的疗效和安全性

那妍，娄宪芝，张晓旭，姜镔

（1.沈阳医学院附属中心医院感染科，沈阳 110024；2.中国医科大学附属第一医院超声科，沈阳 110001）

乙肝病毒 （hepatitis B virus，HBV） 感染呈世界性流行，严重威胁人类健康［1］，中国约有1亿左右的人为乙肝病毒感染者。母婴传播是我国乙肝病毒感染的主要传播途径之一［2］，约占现有HBV感染者的50%，故进行乙肝母婴阻断是我国乙肝防治工作的重点。1992年1月1日起我国开始逐步实施乙肝母婴阻断措施，包括新生儿接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主、被动双重免疫，并已取得显著效果。但现有研究［3-5］显示，具有高病毒载量 （>6 log 10拷贝/mL） 的孕妇分娩的婴儿中，仍有5%～10%出现免疫失败。因此，2015年国家“十三五”规划再次强调乙肝母婴阻断的规范化和标准化流程，力争达到乙肝母婴零传播。本研究对孕28周的高病毒载量孕妇给予口服替比夫定抗病毒治疗，旨在寻找更优化的母婴阻断策略，并观察孕期抗病毒治疗的母婴阻断的疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

本研究选择2017年1月至2017年12月于我院感染科就诊治疗的HBV感染孕妇。入选标准：血清HBV DNA水平≥1×106拷贝/mL（即≥6 log10拷贝/mL）、肝功正常、完成孕中期超声排畸显示胎儿发育正常的孕28周孕妇。排除标准：合并脂肪肝、自身免疫性疾病、丙肝病毒感染、人获得性免疫缺陷病毒感染、恶性肿瘤疾病者。进行充分告知后，将自愿同意接受替比夫定抗病毒治疗的孕妇作为实验组，不同意接受替比夫定抗病毒治疗的孕妇作为对照组。所有患者均签署知情同意书并通过伦理委员会审核。

1.2 方法

研究过程中，实验组孕妇于孕28周时开始给予替比夫定抗病毒治疗，600 mg/d，每日1次口服，对照组孕妇未进行替比夫定抗病毒治疗。实验组和对照组新生儿均于出生时注射乙肝免疫球蛋白100 U，并于出生0、1、6个月时注射乙肝疫苗（10 μg）。

1.3 观察指标

测定实验组和对照组孕妇孕28周、孕32周及分娩前的HBV-DNA、丙氨酸转氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）、肌酐 （creatinine，Crea）、肌酸激酶同工酶 （creatine kinase-MB，CK-MB）、凝血酶原时间（prothrombin，PT） 。测定实验组和对照组孕妇在孕32周、分娩前的宫高、腹围、胎心。测定实验组和对照组新生儿Apgar评分。测定实验组和对照组婴儿7月龄时乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理和分析，各项观察指标的比较采用t检验，乙肝母婴失败率的比较采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组孕妇一般资料

入选孕妇70例，其中实验组50例，对照组20例，2组孕妇年龄、ALT、HBV-DNA、Crea、CK-MB、PT的差异均无统计学意义 （P> 0.05） ，见表1。

表1 2组孕妇基线时各项指标比较Tab.1 Comparison between the two groups of pregnant women at baseline

2.2 替比夫定抗病毒治疗对孕妇及胎儿的疗效

2.2.1 孕妇孕32周和分娩前HBV-DNA的比较：实验组和对照组孕妇在孕32周时HBV-DNA分别为（4.48±1.03） 和 （7.47±0.87） log10拷贝/mL，分娩前HBV-DNA分别为 （3.74±0.98） 和 （7.35±0.87） log10拷贝/mL，差异均有统计学意义 （P< 0.01） 。

2.2.2 婴儿完成主、被动免疫后母婴阻断失败率的比较：婴儿出生后约7个月并在完成主、被动免疫后，检测婴儿HBsAg阳性率。实验组50名婴儿HBsAg及HBV-DNA均为阴性，母婴阻断失败率为0%；对照组20名婴儿中19名婴儿HBsAg及HBV-DNA为阴性，1名婴儿HBsAg及HBV-DNA为阳性，母婴阻断失败率为5%。2组母婴阻断失败率的差异无统计学意义（P> 0.05） 。

2.3 替比夫定抗病毒治疗对孕妇及胎儿的安全性分析

2.3.1 孕32周和分娩前孕妇各项指标比较：孕32周和分娩前，实验组和对照组孕妇比较，ALT、Crea、CK-MB、PT的差异均无统计学意义 （P> 0.05） ，见表2。

表2 实验组和对照组孕妇孕32周和分娩前相关指标的比较Tab.2 Comparison between the two groups of pregnant women at 32 weeks of gestation and antepartum

2.3.2 孕32周和分娩前胎儿发育指标的比较：孕32周和分娩前，实验组和对照组比较，宫高、腹围、胎心的差异均无统计学意义 （P> 0.05） ，见表3。

2.3.3 新生儿出生时Apgar评分的比较：新生儿出生时，实验组和对照组新生儿的Apgar评分分别为9.78±0.42和9.70±0.57，差异无统计学意义 （P>0.05） 。出生后7个月时随访，2组婴儿均发育正常且无先天畸形。

表3 孕32周和分娩前胎儿发育指标的比较Tab.3 Comparison of fetal development in two groups at 32 weeks of gestation and antepartum

3 讨论

乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白对新生儿进行双重免疫能显著降低新生儿乙型肝炎病毒感染率，但高病毒载量母亲分娩的婴儿中，仍有一定比例会出现免疫失败。目前认为免疫失败的原因可能与母亲血中HBV DNA的高滴度、乙型肝炎e抗原阳性、HBV的S基因变异、C基因型、HBV生殖遗传传递及宫内感染有关。GILES等［6］认为，大部分HBV母婴传播免疫失败是由宫内感染引起，而宫内感染的高危因素是孕妇体内HBV的高复制状态，乙肝高病毒载量是母婴传播阻断失败的独立危险因素。HBV的跨胎盘传播主要集中在孕28 周以后，此时胎儿各器官已经发育成熟，致畸风险将大大降低，故而是母体用药相对安全的阶段。因此，在孕后期进行抗病毒治疗可降低宫内感染，且有良好的安全性。

目前乙肝抗病毒治疗的核苷 （酸） 类似物药物中，替比夫定和替诺福韦为妊娠B级用药，由于本研究开展时替诺福韦在国内尚未获得批准上市，故本研究的母婴阻断策略中选择了替比夫定作为抗病毒药物，研究对象则为有乙肝高病毒载量且肝功能正常的孕妇。在基线时，比较实验组和对照组孕妇的HBV-DNA、ALT、Crea、CK-MB、PT，差异并无统计学意义。应用替比夫定抗病毒治疗后，再次比较实验组和对照组孕妇在孕32周及分娩前的HBV-DNA，差异均有统计学意义。以上结果提示，中孕晚期进行替比夫定抗病毒治疗能够快速降低孕妇的HBV载量，具有良好的疗效，有望实现乙肝母婴零传播。实验组和对照组新生儿均在出生12 h内给予注射乙肝免疫球蛋白100 U，并在出生后0、1、6个月注射乙肝疫苗10 μg。出生后7个月，监测2组婴儿的HBsAg和HBV-DNA，发现实验组婴儿HBsAg及HBV-DNA均为阴性，母婴阻断失败率为0%，而对照组有1名婴儿HBsAg阳性，HBV-DNA阳性，母婴阻断失败率为5%，2组差异无统计学意义。考虑这可能与研究样本数量较少有关，今后可扩大样本进行进一步研究。

另外，本研究结果显示，实验组与对照组孕妇孕32周和分娩前的ALT、Crea、CK-MB、PT的差异均无统计学意义；实验组和对照组孕32周和分娩前的腹围、宫高、胎心的差异无统计学意义；实验组和对照组新生儿出生后Apgar评分的差异无统计学意义，且所有新生儿出生后无畸形、死胎，无不良事件发生。以上结果均表明，应用替比夫定抗病毒治疗，对孕妇及胎儿具有良好的安全性。

综上所述，本研究提示在中孕晚期应用替比夫定对乙肝高病毒载量孕妇进行抗病毒治疗，可进一步降低新生儿乙肝病毒感染率，是更优化的乙肝母婴阻断策略，且此项治疗对孕妇及胎儿均具有良好的疗效及安全性。