磁共振波谱分析CC/C值对去势抵抗性前列腺癌进展的预测价值

陶 晋,刘亦武,方志伟,卢鸿雁,魏晓松,杨小明,杨 阳,易成智,师 磊,宋东奎

1)郑州大学第一附属医院泌尿外科 郑州 450052 2)华中科技大学附属同济医院泌尿外科 武汉 430000

前列腺癌是欧美男性发病率最高的恶性肿瘤[1]，在我国，其发病率也呈现逐年上升趋势[2]。目前，内分泌治疗是晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案，治疗初期效果较为显著，但绝大多数患者在经过中位时间约18个月[3]的治疗后都会从激素敏感前列腺癌进入去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)阶段，此阶段治疗方式有限且一般预后较差[4]。临床迫切需要可靠的方式对CRPC进展做出预估，以便对高危患者早期开展针对性治疗。

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)分析是一种对特定原子核及其化合物进行分析的无创检查技术，在前列腺癌诊断中具有良好的应用价值[5]。在前列腺癌组织中，MRS图像表现为胆碱(choline，Cho)峰显著升高；肌酸(creatine，Cr)峰与正常组织差异不大，但由于其易与Cho峰重叠，因此习惯将二者合并计算；遭受肿瘤破坏的前列腺组织浓缩枸橼酸盐(citrate，Cit)的能力大大降低[6]，导致Cit峰下降[7]。本研究讨论了(胆碱+肌酸)/枸橼酸盐比值(CC/C)与CRPC进展的关系，以期为前列腺癌的临床诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2013年3月至2017年12月在郑州大学第一附属医院泌尿外科就诊并以内分泌治疗作为初始治疗的前列腺癌患者44例。患者均符合以下标准：①病理证实为前列腺癌。②由于存在局部进展或远处转移等因素无法接受根治性手术，且适合内分泌治疗。③治疗开始前曾接受磁共振扫描并进行波谱分析。④从开始内分泌治疗后每月定期随访且预期生存时间>6个月。⑤心脏、肝脏和肾脏等重要器官无严重器质性疾病。⑥排除同时接受放疗化疗等其他治疗手段者，排除临床资料不全者。

1.2治疗方案治疗方案均为内分泌治疗中的最大限度雄激素阻断方案(maximal androgen blockade, MAB)，即联合应用去势治疗及抗雄治疗。采用黄体生成素释放激素类似物或双侧睾丸切除术进行去势治疗，同时口服比卡鲁胺、氟他胺等非类固醇类抗雄激素药物进行抗雄治疗。

1.3CRPC诊断标准依据欧洲泌尿外科协会2016年发布的指南确定CRPC诊断标准为：血清睾酮达到去势水平(<1.7 nmol/L)情况下发生前列腺癌生化复发，即连续3次在间隔至少1周情况下发现前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)升高，且至少有两次PSA比最低值升高50%以上；或有影像学进展如骨扫描发现有2处及2处以上新发骨转移灶，或较内分泌治疗前骨转移灶从无到有，或磁共振提示前列腺癌软组织浸润范围扩大。

1.4观察指标①Gleason评分：患者行前列腺穿刺活检后，由病理报告单读取Gleason评分并根据国际泌尿外科学会(ISUP)2014年发布的分级系统将Gleason评分分成5组，分别为≤6组、(3+4)组、(4+3)组、(4+4)组、9和10组。②骨转移：患者治疗前进行骨扫描，以判断是否存在骨转移灶。③前列腺体积：测量治疗前患者磁共振图像的前列腺前后径、左右径、上下径，前列腺体积记录为0.52倍的三径线之积。④CRPC进展时间：从内分泌治疗开始到进展为CRPC阶段的时间间隔。⑤MRS分析：均于郑州大学第一附属医院磁共振科进行，通过磁共振图像和报告获取相应的CC/C值。

1.5统计学处理使用SPSS 21.0进行统计分析，以中位CC/C值为截点将患者分为高CC/C组和低CC/C组，2组患者临床特征的比较采用χ2检验或行列表精确概率法；采用Kaplan-Meier法针对不同临床特征的患者CRPC进展时间绘制生存曲线并进行log-rank检验；利用Cox比例风险模型筛选CRPC进展的预测因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1病例基本资料44例患者年龄(43～94)岁，中位年龄70.5岁。随访时间最短6个月，最长36个月。CC/C值范围0.21～5.39，中位数为1.5，据此，高CC/C组24例，低CC/C组20例。2组年龄、Gleason评分、前列腺体积、PSA初始值、骨转移情况等因素差异均无统计学意义，见表1。

2.2CRPC进展预测因素分析Kaplan-Meier法生存分析结果见表2。表2显示，高CC/C组患者中位CRPC进展时间短于低CC/C组。结合表2结果和临床实践，以CRPC进展为因变量，以治疗前CC/C值(“≤1.5”=1，“>1.5”=2)和骨转移(无=1，有=2)为自变量，构建Cox回归模型，结果(表3)显示，治疗前CC/C>1.5是CRPC进展的独立预测因素。

表1 2组患者临床基本特征的比较 例

表2 Kaplan-Meier法生存分析结果

表3 Cox回归分析结果

3 讨论

相比于欧美发达国家，我国前列腺癌患者确诊时往往处于疾病的进展阶段[8]，失去了进行根治手术的机会，从而不得不选择内分泌治疗等治疗方式，然而几乎所有的患者在接受内分泌治疗一段时间后都会进入CRPC阶段[9]。现阶段较为公认的CRPC发生学说是雄激素受体(androgen receptor，AR)学说[10-11]，该学说认为内分泌治疗后受到抑制的AR再激活是CRPC发生的重要原因之一，而AR再激活的一种重要机制就是在共调因子的辅助下于极低雄激素水平条件下的激活。Cho与细胞膜的合成以及降解有关，有研究[10-12]发现在前列腺癌组织中，Cho转运体的增加促进了游离Cho的摄取，而缺氧和酸性环境导致胆碱激酶α(choline kinase alpha，CHKA)表达上调。剑桥大学Asim等[13]研究发现，CHKA可以作为伴娘蛋白协助AR在去势环境下发生激活和跨膜转运，并增强AR的活性和稳定性，敲除CHKA基因后AR的活性大大下降。CHKA可以催化游离Cho生成磷酸Cho，最终在磁共振波谱图像中表现为Cho峰的升高。可以发现前列腺癌组织中CHKA的高表达一方面促进了MRS中Cho峰升高，另一方面也通过促进AR再激活加速了患者向CRPC期的进展。因此，我们推测磁共振CC/C值能够对CRPC进展进行预测。

本研究结果显示，治疗前CC/C值是影响CRPC进展的独立危险因素，RR(95%CI)为2.510(1.812～3.476)，较高的CC/C值预示着更短的CRPC进展时间。目前，泌尿外科广泛接受内分泌治疗后PSA最低值以及到达PSA最低值的时间是CRPC进展的危险因素[14-16]。磁共振波谱分析CC/C值本身并不直接影响肿瘤的生物学行为，CC/C对于CRPC进展的影响实质上是Cho和Cit浓度对CRPC进展的影响。相比于PSA，CC/C值作为CRPC进展的预测指标具有一定的优势。首先，PSA变化规律需要长期的观察，难以在确诊初期对预后做出预测，不利于早期筛选出高危患者进行针对性治疗；其次，前列腺癌患者的内分泌治疗多在门诊进行，长期随访对患者的依从性有较高要求，临床可操作性不强。而CC/C值可随患者诊断过程中的磁共振扫描结果获得，在确诊初期就可对预后做出判断，无需长期的随访观察，临床应用较为简便。

综上所述，MRS作为一种无创检查方法，可在确诊早期了解前列腺癌组织的Cho、Cr和Cit代谢水平；CC/C值是CRPC进展的独立危险因素，高CC/C值患者CRPC进展时间更短；利用CC/C值预测CRPC进展相比传统方式具有一定的优势，可为前列腺癌患者的诊疗提供参考。