替硝唑与甲硝唑治疗细菌性阴道病有效性和安全性比较的Meta分析

李海霞 田方圆 石宇 徐珽 蒋学华,*

(1 四川大学华西药学院，成都 610041；2 四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)是一种多细菌性生物失调所致的混合感染，是阴道疾病最常见的形式，也是世界范围内阴道分泌物最常见的原因[1]。在全球范围内，生育年龄女性患BV的概率约为女性的5%～70%；在美国，14～49岁的妇女中约有30%受到影响[2]。我国是人口基数最大的国家，女性患BV的概率和群体在世界上占有一定的比例，Li等[3]报道安徽省农村已婚育龄妇女BV的患病率为11.99%(6391/53286)，其中月经周期超过35d、月经不足3d、痛经以及使用宫内节育器等可能更容易引起BV的发生。同时，BV与许多并发症有关，包括早产、胎膜早破、妊娠晚期流产、艾滋病毒感染以及其他性传播感染等[4]，特别是未经治疗的BV可增大上述并发症的患病率，因此关注BV的治疗对女性的健康发展具有重大的意义。

硝基咪唑类药物治疗BV具有明显的积极效果，其中根据多剂量方案口服或局部给药的甲硝唑一直是治疗BV的黄金标准，其主要治愈率为60%～70%，而且长期随访(超过4周)显示70%的复发率[5]；而替硝唑是一种相对较新的硝基咪唑衍生物，其抗菌活性优于甲硝唑，同时广泛应用于BV。但是目前没有相关研究专门报道替硝唑与甲硝唑比较治疗BV疗效和不良反应的情况，以至于对两者之间的疗效大小没有统一的认识。因此，本研究采用Meta分析方法，对替硝唑与甲硝唑比较治疗BV的疗效和安全性进行评价，以期为临床合理用药和实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的中、英文随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。1.1.2 研究对象

有妇科检查证据，临床明确诊断为BV的女性患者(年龄≥18岁)，不限病程和随访时间。诊断标准符合Amsel的标准[6]，即首先患者需满足阴道分泌物内存在线索细胞，再者符合下列至少2项临床特征者即可诊断为BV：(1)氨试验结果呈阳性；(2)患者阴道分泌物的pH值大于4.5；(3)阴道中分泌有均质乳白色的分泌物。

1.1.3 干预措施

试验组为替硝唑治疗，对照组单用甲硝唑或甲硝唑不同给药方式联合治疗。不限制两组药物治疗的药物制剂类型、给药方式(口服、顿服、阴道给药)、剂量和次数。

1.1.4 结局指标

①治愈率，治愈率=治愈例数/总例数×100%；②复发率；③不良反应。

1.1.5 排除标准

①非中、英文文献；②分析数据以及全文无法获取的文献；③无随机对照或不符合干预措施的文献；④内容重复的文献；⑤妊娠期、哺乳期或最近2个月内接受过分娩或流产的妇女；⑥合并肝肾功能障碍、生殖器炎症或生殖器恶性肿瘤；⑦合并严重心血管疾病、糖尿病或精神异常者；⑧过去2周内接受过抗菌药物的治疗以及阴道冲洗；⑨对甲硝唑或替硝唑过敏者。

1.2 文献检索策略

以“甲硝唑”、“替硝唑”、“细菌性阴道病/细菌性阴道炎”为中文检索词，“metronidazole”“tinidazole”、“bacterial vaginosis”、“randomized controlled trial”等为英文检索词，计算机检索维普(VIP，1989年—2018年5月)、中国生物医学文献数据库(CBM，1978年—2018年5月)、中国知网(CNKI，1979年—2018年5月)、万方数据库(Wanfang Database，1900年—2018年5月)、PubMed(1978年—2018年5月)、EMbase(1974年—2018年5月)、The Cochrane Library(2018年第5期)，搜集关于替硝唑和甲硝唑对比治疗BV的RCT。同时通过百度百科、谷歌学术等其他资源补充相关文献。以PubMed数据库为例，具体检索式见图1。

1.3 文献筛选、资料提取与偏倚风险评价

图1 PubMed的检索式Fig.1 PubMed search of the formula

由2名研究人员根据事先拟定的纳入与排除标准条目独立进行文献检索，用Endnote软件进行重复文献剔除，然后对拟符合的文献进行资料和数据提取并交叉核对。如有分歧，则交由第三方或者两者协商处理。必要时与原文作者联系获取详细的数据或者信息。资料提取主要包括纳入RCT的基本信息(作者、发表时间、国籍等)；患者的基本情况(年龄、病程等)；干预措施的具体细节(药物、剂量、方式以及疗程等)；结局指标(治愈率、复发率以及不良反应)；以及偏倚风险评价的6个关键要素。采用Cochrane手册5.1.0[7]推荐的偏倚风险评价工具对纳入研究的RCT的随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、是否选择性报告研究结果以及是否存在其他偏倚风险等关键偏倚因素进行评价。

1.4 统计分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析，检验水准为α=0.05。二分类变量资料采用相对危险度(RR)作为效应指标，连续性变量资料则使用均数差(MD)为效应指标，以95%可信区间(CI)为区间估计。根据结合χ2检验和I2的大小分析判断纳入研究结果间有无异质性(检验水准为α=0.1)，如P＜0.10，I2≥50%，首先对异质性来源进行分析并排除后，采用随机效应模型进行数据分析。对有明显临床异质性的RCT进行亚组分析或敏感性分析，或只进行描述性分析。反之，则各研究结果间不存在统计学异质性，可以采用固定效应模型进行数据分析。采用倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得192篇相关文献，经过筛选，最终纳入18个符合标准的RCT[8-25]。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果Fig.2 Literature screening process and results

2.2 纳入研究的基本特征

纳入18个RCT，总的样本量为2425例，其中替硝唑组患者1291例，甲硝唑组患者1134例，两组比例为1.1:1。其中1项[9]研究报道了替硝唑联合安慰剂与甲硝唑对比治疗BV的情况；5项研究[12-14,16,25]报道了甲硝唑口服给药联合阴道给药与替硝唑对比治疗BV的情况。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

在18个RCT研究中，有2项研究[9,25]使用随机数字表法，2项研究[8,24]使用计算机随机法，6项研究[8-9,14-15,23-24]对研究者或结果测量者实施盲法，纳入文献的质量较高，产生偏倚的风险较低，见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治愈率

16个RCT[12-15]报道了治愈率，共1914例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：替硝唑治疗BV明显优于甲硝唑，其差异有统计学意义[RR=1.13,95%CI(1.08，1.17),P＜0.00001](图3)。

2.4.2 复发率

6个RCT[12-16,24]报道了复发率，共1022例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：替硝唑治疗BV后复发率明显低于甲硝唑，其差异有统计学意义[RR=0.65, 95%CI(0.53，0.80),P＜0.0001](图4)。

2.4.3 不良反应

12个RCT[12-15,17-23,25]报道了不良反应发生情况，共1375例患者。固定效应模型Meta分析结果显示：替硝唑治疗BV的不良反应少于甲硝唑，其差异有统计学意义[RR=0.60, 95%CI(0.49，0.74),P＜0.00001](图5)。

2.4.4 发表偏倚

对替硝唑与甲硝唑对比治疗BV的治愈率进行“漏斗图”分析，结果显示研究数据主要分布在中上部且较均匀，表明纳入的RCT潜在的发表偏倚可能性较小(图6)。

3 讨论

细菌性阴道病是女性生殖道感染中常见的疾病，并在临床上表现为异常恶臭的阴道分泌物。与BV相关的常见厌氧病原体是阴道加德纳菌，普雷沃菌种，Mobiluncus种，人型支原体和阴道毛滴虫[26]。BV的发病机制尚不明确，现在主要认为是由阴道加德纳菌数量的增加或阴道加德纳菌和阴道阿拖波菌增加或者阴道乳酸菌数量减少引起[27]。替硝唑同甲硝唑一样，均属于硝基咪唑类抗微生物剂，前者是后者的新型衍生物，均是治疗BV的常见药物。甲硝唑半衰期短，剂型多样，主要以口服给药为主，一般每天需要3次给药，治愈率不到80%，同时长期随访显示高于50%的复发率，因此需要持续给药或者频繁给药，这就可能会降低患者的依从性，从而增加了不完全治愈和复发的风险；而替硝唑的半衰期为12～14h，是甲硝唑的1.6倍，具有较长的半衰期，并且组织中维持的抗微生物血浆浓度足以允许每天1～2次给药，对各种致病厌氧菌和滴虫均有显著的杀灭作用，其抗菌活性是甲硝唑的2～4倍[28-29]，显然替硝唑的动力学特征明显优于甲硝唑。有研究[30]表明，替硝唑对比甲硝唑能够显著提高BV患者疗效，促进患者更快地恢复健康；但是Armstrong等[31]报道，替硝唑与甲硝唑两者疗效相当。因此，这两种药物治疗BV的有效性强弱没有得到一致认同。基于此，本文采用Meta分析方法对相关研究进行分析评价，结果表明：与甲硝唑相比，替硝唑治疗BV的临床治愈率明显提高，痊愈后复发率较低，不良反应较少，主要表现为口腔金属味、口干、恶心呕吐、头痛头晕、腹泻等，通常是轻度和自限性的，停药后反应消失，其差异有统计学意义。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 纳入研究的偏倚风险评估Tab.2 Bias risk assessment of included studies

图3 替硝唑与甲硝唑治愈率的Meta分析图Fig.3 Meta-analysis of cure rates for tinidazole vs metronidazole

图4 替硝唑与甲硝唑复发率的Meta分析图Fig.4 Meta-analysis of relapse rates of tinidazole vs metronidazole

图5 替硝唑与甲硝唑不良反应的Meta分析图Fig.5 Meta-analysis of adverse effects of tinidazole vs metronidazole

图6 替硝唑与甲硝唑治愈率的漏斗图Fig.6 The funnel plot of cure rates for tinidazole vs metronidazole

本文研究的局限性主要是：①语种仅限中英文，未对其他语种进行检索，纳入的RCT数量少且质量水平不高，样本量少，结论的确定性证据尚不充分；②偏倚风险的评价中，大多数RCT研究未对随机方法、分配隐藏、盲法(患者/研究者)等重要因素进行描述或者只是简单提起而未进行具体阐述，这就可能产生不同程度的偏倚；③纳入的RCT干预措施药物的剂量、给药方式、次数不完全相同，可能导致差异性。

综上所述，当前证据表明，替硝唑治疗细菌性阴道病的有效性和安全性明显优于甲硝唑，能够提高临床疗效，具有较好的安全性，有助于提高患者的生活质量，促进和谐医患关系的构建。鉴于纳入的RCT质量和样本量偏低，上述结论仍需开展方案设计合理以及方法学严密的高质量研究进行验证。