孕早期TPO-Ab与糖代谢及妊娠期糖尿病的关系*

张 敏，张星哲，马卫国，李 亚，谢传庆，殷小红，王芬芬

(西安医学院第一附属医院内分泌科，西安 710077)

随着社会经济的快速增长及人民生活水平的提高，产检意识的增强，妊娠期甲状腺疾病和糖代谢的异常发生率明显增高。妊娠初期高水平的促甲状腺素(thyrotropin,TSH)及甲状腺自身抗体可使妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的发生风险增加4倍，不利于怀孕及生育结果[1]。GDM及妊娠期甲状腺疾病二者同时发病会明显增加妊娠不良结局的风险。目前关于GDM与甲状腺激素的相关研究较多，但以抗甲状腺过氧化物酶抗体(hyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)分组来研究GDM患者各项指标变化的报道较为少见。本研究以TPO-Ab阳性及阴性进行分组，检测患者血抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、TSH、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及血脂水平，探讨甲状腺激素水平及甲状腺自身抗体对糖代谢的影响，以及对GDM发病率的影响，以期尽早发现并进行干预，从而减少妊娠不良结局风险，为临床诊断及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年4月至2017年5月于本院产检并因甲状腺功能检查异常(甲状腺功能指标中任意一项低于或高于本院检验科参考值范围)就诊本科的临床资料完整的孕妇300例，年龄24～35岁，平均(27.60±5.40)岁。纳入的孕妇均为第一胎。排除标准：(1)孕前糖尿病史患者；(2)甲状腺疾病及家族史；(3)可见的或明显的甲状腺肿；(4)近期服用影响血糖、甲状腺功能的药物者；(5)自身免疫性疾病史；(6)多囊卵巢综合征；(7)心脏及血液系统疾病等可能对血糖、血脂有影响的疾病。按照TPO-Ab水平将300例孕妇分为TPO-Ab阳性组(n=143)和TPO-Ab阴性组(n=157)。该研究经本院伦理委员会审核通过，研究对象均知情同意。

1.2方法 进行甲状腺功能检查时孕周为10～14周，平均(12.00±2.50)周。所有受试对象均禁食10 h后清晨空腹肘正中静脉采血，采用罗氏公司E601 电化学发光免疫分析仪来检测TPO-Ab、TSH、FT3、FT4、TG-Ab。TPO-Ab阳性：TPO-Ab的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。同时酶法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高效液相分析仪检测HbA1c。两组孕妇均坚持于本院产科进行产检。75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查于妊娠24～28周进行，测试前一晚至次日早晨空腹至少8 h，口服75 g无水葡萄糖，测定空腹血糖(FBG)、服糖后1、2 h的血糖水平。任何一项血糖值达到或超过以下标准即诊断为GDM(诊断参考2016年美国糖尿病学会关于糖尿病临床实践指南的诊断标准)：FBG 5.10 mmol/L，1 h血糖10.00 mmol/L，2 h血糖8.50 mmol/L。

2 结 果

2.1两组孕妇一般临床指标比较 与TPO-Ab阴性组比较，TPO-Ab阳性组HbA1c及TG-Ab增高(P<0.05)。TPO-Ab阳性组FBG、TSH、TC及TG较TPO-Ab阴性组增高，FT3、FT4较TPO-Ab阴性组降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组孕妇各指标比较

a：P<0.05，与TPO-Ab阴性组比较

2.2以HbA1c为应变量进行多元线性回归分析 以HbA1c为应变量，以FBG、TC、TG、TSH、FT3、FT4、TG-Ab为协变量，进行多元线性回归分析，FBG、TC、TSH进入方程，结果见表2。

表2 以HbA1c为应变量进行多元线性回归分析结果

2.3两组孕妇糖尿病发生情况比较 TPO-Ab阳性组发生GDM 98例(68.53%)，TPO-Ab阴性组发生GDM 61例(38.85%),TPO-Ab阳性组GDM发生率明显高于TPO-Ab阴性组(OR=3.43，95%CI：2.96～3.98，χ2=39.088，P=0.0157)。

3 讨 论

伴随现代社会的快速发展及妊娠产检意识的增强，妊娠期甲状腺疾病及糖代谢异常发病率逐年提高。在育龄女性中，甲状腺功能减退的发生率在2%～4%，主要是由于甲状腺自身免疫[2]，而甲状腺自身抗体可以在大约1/10的育龄女性中发现[3-4]。母体的甲状腺疾病，尤其在怀孕早期，可能会导致不良的产科并发症，并影响后代的健康状况[5-6]。严重的母亲甲状腺功能减退症会增加妊娠高血压及其他一些产科并发症的风险[7-8]。来自人类和动物研究的数据表明怀孕改变正常甲状腺功能[9],变化包括增加甲状腺素结合球蛋白、甲状腺激素和甲状腺球蛋白的水平，升高的人绒毛膜促性腺激素的轻度甲状腺激素样作用对TSH分泌的影响[10]。脂代谢紊乱和胰岛素抵抗也是GDM的重要发病原因之一[11]。LAMBADIARI等[12]发现，在甲状腺功能减退患者的细胞内胰岛素刺激的葡萄糖转运率降低，提示甲状腺功能减退患者中常见胰岛素抵抗现象。

本研究发现，平衡了年龄、孕周、胎次的影响后，TPO-Ab阳性孕妇HbA1c较阴性组升高。除FBG、TC外，TSH对HbA1c也有一定影响。到孕24～28周，TPO-Ab阳性组孕妇GDM发生率较高。

甲状腺自身功能抗体包括TPO-Ab和TG-Ab，是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标，也是评估亚临床甲状腺功能减退的病因及预后的重要指标。TPO-Ab通过抗体依赖介导的细胞毒性作用及致敏T细胞作用损伤甲状腺滤泡而损害甲状腺。TPO-Ab阳性往往提示甲状腺功能受损。有研究显示，TPO-Ab抗体阳性对甲状腺功能异常和GDM有重要的预测价值[13]。既往研究多以甲状腺功能分组，分析甲状腺功能对糖代谢以及产科结局的影响。本研究以TPO-Ab情况分组，分析其对糖代谢的影响。本研究为回顾性研究，纳入人群为产科就诊后因甲状腺功能检查异常的孕妇。这些孕妇就诊原因为所检查甲状腺功能任意一项低于或高于参考值。

本研究发现，TPO-Ab阳性组孕妇HbA1c较TPO-Ab阴性组升高(P<0.05)，同时TPO-Ab阳性组孕妇的FBG、TC、TG均较TPO-Ab阴性组增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。李春莉等[14]研究发现，妊娠早期高滴度TPO-Ab与罹患GDM相关。本研究发现两组孕妇TC和TG水平均较高，提示两组孕妇均存在一定程度的胰岛素抵抗。在本研究中，两组孕妇TG-Ab平均值均超过该院参考值(0～4.00 ng/mL)，且TPO-Ab阳性组较TPO-Ab阴性组明显升高。TG-Ab与甲状腺球蛋白结合后，可通过免疫系统异常激活，导致甲状腺细胞破坏；其还影响TG抗原的摄取、加工，催化TG水解，这些都可能导致甲状腺功能进一步恶化。同时TPO-Ab阳性组TSH较阴性组升高，FT3、FT4较TPO-Ab阴性组降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，这也提示TPO-Ab阳性孕妇存在潜在甲状腺功能异常的可能性较大。FT4虽在正常范围，但接近参考值下限(7.50～21.10 pg/mL)。王巧敏等[11]发现，GDM孕妇的空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与FT4呈明显负相关(r=-0.443、-0.445，P=0.000)，胰岛素敏感指数(ISI)与FT4呈明显负相关(r=-0.364，P=0.004)。FT4调节脂肪组织分泌与胰岛素抵抗相关的脂肪因子，因而FT4减少时会影响外周组织对胰岛素的利用[15-16]。有研究认为，妊娠早期单纯低甲状腺素血症与罹患GDM相关，FT4降低是GDM患病风险增加的危险因素[14]。本课题组推测在尚未发现糖代谢异常的孕妇中，较低的FT4可能也与胰岛素抵抗增强、胰岛素敏感性降低有关。再者，甲状腺激素与脂代谢关系密切，甲状腺激素水平降低会导致血脂升高，加重胰岛素抵抗。本研究两组孕妇TSH水平均超过美国甲状腺协会(ATA)推荐的早孕期TSH水平(0.1～2.5 mU/L)。这可能与本研究人群均是就诊于该院内分泌门诊的孕妇，已经存在一定程度的甲状腺功能异常或糖代谢异常有关。

本课题组以HbA1c为应变量，进行多元线性回归分析后，FBG、TC、TSH进入回归方程，Beta分别为0.297(0.100～0.567)、0.226(0.011～0.251)、0.202(0.002～0.176)。在研究人群中，FBG水平对HbA1c影响最大，TC和TSH对HbA1c影响强度很接近。TC与糖代谢、胰岛素抵抗的关系已有众多研究明确，对GDM的影响也已经成为共识。有学者进行流行病学研究后发现，高水平TSH与代谢综合征的发病率可能呈一定的正相关关系，可能增加代谢综合征及某些组分的患病率和发病率[17]。本研究发现TSH与HbA1c水平相关，与薛春菊等[17]研究类似，但甲状腺功能其他指标未发现与其相关，TSH是否存在对糖代谢的直接影响需进一步扩大样本量研究。

TPO-Ab阳性孕妇GDM的患病率高，提示甲状腺自身抗体在GDM发生发展中有一定作用，早期发现甲状腺功能抗体阳性可以预示GDM及妊娠期甲状腺功能减退发生风险。同时，甲状腺自身抗体阳性患者易伴随脂代谢异常的发生。有研究显示，妊娠初期高水平的TSH及甲状腺自身抗体可使GDM的发生风险增加4倍，不利于怀孕及生育结果[1]。女性甲状腺自身免疫常发生甲状腺功能减退。怀孕期间，尽管怀孕前甲状腺功能正常，但因为妊娠后的甲状腺需求增加，残存的甲状腺组织不能满足已经增长的需求而出现甲状腺功能减退[2]。随着妊娠的进展，甲状腺功能减退往往会发展或恶化[18]。之前曾有研究评估甲状腺功能减退对GDM发病的影响，但并未发现二者之间的关联[19-20]。也曾有研究发现妊娠期甲状腺功能减退与随后发生的糖尿病之间的关联[21]，糖尿病与甲状腺功能减退、自身免疫之间的相关性[22-23]。在妊娠期间，对与自身免疫性相关的特异性生物标志物(谷氨酸脱羧酶、胰岛细胞或胰岛素抗体)的重复测量，可以分析高TSH和甲状腺自身免疫与GDM之间的联系是否为一种广泛的自身免疫性疾病的结果[24]。

目前关于GDM与妊娠期甲状腺功能减退的报道较多，但以甲状腺自身抗体为切点研究GDM与甲状腺激素及脂代谢关系的相关研究甚少。孕前进行甲状腺自身抗体筛查在临床应用中具有重要意义，可以预测GDM及妊娠期甲状腺疾病发生风险，妊娠前甲状腺自身抗体阳性者需尽早进行饮食控制，以期进行早期预防、诊断、及时干预治疗，进而保证孕期母婴安全。本研究样本较少，仍需大样本量的研究来阐明甲状腺自身抗体与GDM的关系，以便为临床诊治及干预提供更可靠的理论依据。