重组人生长激素联合催眠治疗特发性矮小症的疗效及安全性分析

陈边防 李昌吉

(酒泉市人民医院儿科，酒泉，735000)

特发性矮小(Idiopathic Short Stature,ISS)发病率约23/1 000，包括体质性青春期延迟和家族性矮小(Familia Short Stature，FSS)。FSS病因不明，其中部分属正常生理变异。矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别、同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2SD)，或低于第3百分位数(-1.88SD)，其中特发性矮小症(Idiopathic Short Stature,ISS)是导致儿童身材矮小的常见原因[1-2]，对患儿身心健康及生长发育均有严重不良影响[3-4]。

催眠被认为是心理医学中一种有效的治疗工具，催眠治疗可以有效治愈焦虑、抑郁、恐惧、等心境障碍，对睡眠障碍、性功能障碍、糖尿病、高血压、肥胖等躯体障碍也有良好效果。本文目的在于探讨重组人生长激素联合催眠治疗特发性矮小症儿童的疗效及安全性，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月至2018年9月酒泉市人民医院儿科收治的特发性矮小症患儿64例，分为对照组和观察组，每组32例。观察组中男17例，女15例，对照组中男18例，女14例。

1.2 纳入标准 据2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究的标准，1)身高低于同种族、同年龄、同性别正常人群身高2个标准差以上；2)年龄在4～14岁之间；3)生长速率≤5 cm/年；4)骨龄正常或稍有延迟；5)生长激素(Growth Hormone，GH)药物激发试验峰值均>10 μg/L；6)无垂体腺瘤；7)无先天遗传代谢性疾病及慢性器质性疾病；8)无染色体异常；9)治疗前各项实验室检查及甲状腺功能均在正常范围。

1.3 治疗方法 观察组：应用重组人生长激素治疗，患儿每日睡前0.5 h皮下注射重组人生长激素注射液(长春金赛药业有限责任公司,国药准字S20010032)注射部位均在脐周，每日更替注射部位，注射剂量参照特发性矮小症治疗指南，每日给药剂量0.15～0.20 IU/(kg·d)，持续治疗时间均在1年，同时给予催眠治疗，2次/周，联合治疗时间均在1年，治疗期间根据患儿生长情况及生化检测结果进行剂量调整，并观察不良反应的发生。对照组：每日睡前0.5 h皮下注射重组人生长激素注射液。2组均进行生活管理，包括：1)动态监测儿童身高，制定合理健康的饮食方案；2)保证每天充足的睡眠，要求夜间不晚于21:30睡眠；3)鼓励每天锻炼，特别推荐跳绳、跳跃等此类运动，要求每周锻炼≥5 d，每次锻炼时间≥20 min。4)营养治疗，补充赖氨基醇和锌、钙等。

1.4 观察指标 2组患儿治疗前后的各项指标：平均身高、骨龄、胰岛素生长因子1(IGF-1)和胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-3)水平[4]。

2 结果

2组患儿治疗前后各项指标比较，观察组患儿IGFBP-3、IGF-1、平均身高指标较治疗前、较对照组均显著升高，身高增长速度明显提升，差异有统计学意义(P<0.01)，而骨龄无明显变化。见表1。

3 讨论

矮小症发病原因尚不明确，大多认为是一种多基因疾病，患儿生长激素水平在正常范围，但身高发育缓慢，甚至低于同龄儿2个标准差以上。一般认为与激素活性不足、分泌紊乱或存在生长激素抵抗相关。患儿体内促生长激素释放激素-生长激素-胰岛素样生长因子-1(Insulin Like Growth Factor,IGF-1)内分泌轴失衡。若不及时采取干预治疗，最终影响成年身高。因身材矮小，易出现自卑、抑郁和焦虑等不良心理情绪，给患儿未来工作和生活带来严重影响，探索矮小症的治疗意义深远。

本院应用重组人生长激素联合催眠治疗特发性矮小症1年后结果显示，患儿IGFBP-3、IGF-1、平均身高指标较治疗前、较对照组均显著升高。身高增长速度明显提升，而骨龄无明显变化。提示重组人生长激素联合催眠治疗可有效促进身高增长，但对骨龄正常增长无影响，安全可靠。

应用生长激素不良反应的观察：个别患儿出现一过性T4下降，可能与GH增加细胞外T4向T3转换机制有关[3-4]。由于临床未发现任何甲状腺功能减低的症状，TSH正常，故没有足够理由提示GH与甲状腺素联合应用的必要，但须严密观察亚临床甲状腺功能减低的发生。另有1例14岁男性患儿出现一过性乳房发育，可能与青春期体内性激素水平升高，在生长激素协同作用下，诱发乳房发育，经减量症状很快消失。故应严格把握用药剂量，避免促发性发育。

生长因子IGH-1和IGFBP-3是评价体内GH总体水平及活性的重要参数，有助于临床正确把握儿童矮小症的诊断及治疗评价。治疗过程中我们重点监测患儿血液IGF-1和IGFBP-3浓度。生长因子IGF-1和IGFBP-3均为GH所依赖，其中IGF-1是GH发挥效应的重要介导因子，并对GH的分泌起反馈调节作用；在GH-IGF功能轴中起着极其重要的作用，是观察人体生长效应的主要指标。检测血IGF-1和IGFBP-3，从技术条件而言，受外界影响小，避免如营养不良、饥饿、年龄等生理因素的影响，与GH分泌比较，血清生长因子为非脉冲性分泌，IGFBP-3更具稳定性，故其检测更有临床优势。

重组人生长激素是一种外源性生长激素,和内源性生长激素作用类似,其与肝脏表面的生长激素受体(Growth Hormone Receptor,GHR)结合后，启动细胞内的相关信号转导，使IGFs得以表达，在外周血液中会结合于胰岛素生长因子结合蛋白3，再转移至靶器官发挥对应的作用——通过诱导静止期软骨细胞向增殖期软骨细胞转化，患儿增殖期软骨细胞增殖、分化增加，达到促进骨生长、延长骨长度的作用，促进机体蛋白质的合成，加速3大营养物质的代谢，从而促进患儿的生长和发育[5-6]。

表1 2组患者治疗前后各指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

临床观察结果显示，观察组患儿接受1年治疗后，其身高增长速度、胰岛素生长因素结合蛋白3水平以及岛素生长因子1水平均高于对照组组，差异有统计学意义(P<0.01)。说明矮小症患儿接受重组人生长激素联合催眠治疗后，其身高、生长速率均得到了明显改善，IGF-1较治疗前显著上升，说明联合疗法在特发性矮小症的治疗中发挥了积极作用。

同时在治疗期间定期监测血常规、肝肾功能、甲状腺、IGF-1等指标，少有不良反应，药物安全性可靠。另外根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，以及对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示：对无潜在肿瘤危险因素的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤病史、家族肿瘤遗传倾向、畸形综合征患者，长期超生理剂量GH应用需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。

已有研究结果证实，催眠技术在治疗焦虑、抑郁、恐惧、强迫、癔症、睡眠障碍、进食障碍、性功能障碍、高血压、糖尿病、肥胖、慢性疲劳综合征等取得了良好效果。长期以来，催眠技术的应用处于一种被忽略的地步，催眠在持续放松、治疗失眠以及缓解疼痛等方面的卓越效果都已被证实(催眠联合失眠的认知行为治疗对伴有焦虑的慢性失眠患者的疗效观察)。MENDOZA等研究发现，催眠可以减轻晚期癌症患者的疼痛，提高睡眠质量，还能够增加患者食欲，提高了晚期癌症患者的生命质量。催眠技术在治疗矮小症的作用很可能是改善患儿的深睡眠时间，使分泌的生长激素增加，从而起到治疗矮小症的作用。

综上所述，重组人生长激素联合催眠治疗矮小症效果确定且整体安全性较好，在严格把握适应证的前提下，按照标准剂量进行长期治疗，定期监测各项安全指标，不失为一种安全、有效的治疗方式。