从“柏林病人”到“伦敦病人”

张田勘

伦敦大学的病毒学家拉文德拉·古普塔及其团队3月5日在《自然》杂志在线发布了一项艾滋病治疗结果，称一名未透露名字的伦敦男子在接受干细胞移植后，其艾滋病可能已被治愈。这意味着继“柏林病人”蒂莫西·布朗之后，“伦敦病人”可能成为第二位被成功治愈的艾滋病患者。不过，古普塔团队称，目前还不能下定论，他们更倾向于使用“长期缓解”这种说法。也许要对这名病人观察两年甚至更长时间，才能确认其是否被彻底治愈。

他们的艾滋病是怎样被治愈的

据称“伦敦病人”在2003年感染艾滋病病毒（HIV），此后由于采用抗HIV的鸡尾酒疗法（多种抗逆转录病毒药物配伍服用），病情一直稳定。但在2012年，他又被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。因此，“伦敦病人”既要治疗艾滋病，又要治疗霍奇金淋巴瘤。

2016年，古普塔团队决定为他移植干细胞来治疗霍奇金淋巴瘤。幸运的是，治疗团队找到了一名与“伦敦病人”配型相符的捐赠者，而且这名捐赠者还拥有CCR5Δ32突变基因。此前大量研究已经证实，该突变基因可以抵御HIV入侵人体的免疫T细胞。由于有CCR5Δ32基因突变，HIV无法识别T细胞上的CCR5分子标记，因而难以进入T细胞。

在干细胞移植治疗后，“伦敦病人”的霍奇金淋巴瘤被控制，但更令治疗团队惊奇的是，经过反复检测，“伦敦病人”的体内已经检测不出HIV，而且他已经连续20个月停用抗逆转录病毒药物。

“伦敦病人”体内检测不出HIV似乎表明，他已经被治愈，从而奇迹般地重复验证了“柏林病人”的治疗方式。这表明，移植拥有CCR5Δ32突变基因捐赠者的干细胞（骨髓或血液）可能是目前治愈艾滋病，或者说是“功能性治愈”艾滋病的唯一一种有效方式。

除了“伦敦病人”，在3月5日于美国西雅图召开的逆转录病毒和机会性感染会议上，荷兰乌得勒支大学医学中心的研究人员在会议上宣布，一位“杜塞尔多夫病人”的艾滋病可能被治愈。这名患者同样接受了有CCR5Δ32突变基因捐赠者的骨髓移植，在停用抗病毒药物3个月后，对这位患者的肠道和淋巴结进行活组织检查，未表现出HIV感染迹象。

同时，在一个名为IciStem的合作项目中，多国研究人员也在追踪几位HIV感染者，他们都接受了来自有CCR5Δ32突变基因捐赠者的骨髓移植。当然，这些疑似治愈者还需要时间来检验。

目前证据确切的治愈者就是被称为“柏林病人”的蒂莫西·布朗。他于2000年染上艾滋病，后又患上白血病。2007年，当时在柏林的布朗求医于肿瘤病和血液病专家胡特。经过胡特诊断，发现布朗的白血病比艾滋病更严重，便先全力治疗他的白血病，方法是进行骨髓移植。

得益于一名配型与布朗相同而且拥有CCR5Δ32突变基因的骨髓供者，经过3年治疗，布朗的白血病被治好了。更令所有人感到驚奇的是，布朗的艾滋病似乎也被治愈了，因为他的体内再也检测不出HIV。当时，胡特团队谨慎地表示，需要更长时间来检验，因为一时半会儿检测不出HIV并不意味着就是治愈了艾滋病，也许HIV跑到更为隐蔽的地方躲藏了起来，或者是像冬眠动物那样蛰伏了起来。现在，又经过10多年，布朗体内一直没有检测出HIV，证明他的艾滋病的确被治愈了。

“波士顿病人”的反证

“柏林病人”对治愈艾滋病有启示作用，因此一些治疗团队也在尝试用骨髓移植（实际上就是干细胞移植，因为骨髓是生成干细胞的器官）来治疗艾滋病。然而，有些艾滋病病人通过骨髓移植治疗，并没有成功，例如美国的“波士顿病人”。这从反面证明了，移植骨髓除了配型相同，还必须要求骨髓供者本身拥有CCR5Δ32突变基因。

“波士顿病人”是两个人，他们既感染了HIV，又患有淋巴癌。美国波士顿布莱根妇女医院的蒂莫西·亨利奇治疗团队分别于2008年和2010年为这两人进行骨髓移植手术。然而，为他们提供骨髓的供者只是配型适合，却不拥有CCR5Δ32突变基因。

接受手术8个月后，两人体内的HIV消失了。2013年，亨利奇团队在马来西亚吉隆坡召开的国际艾滋病协会会议上宣布，他们功能性地治愈了两名艾滋病患者，标志是停用抗逆转录病毒药物后几周，病人血液中检测不到HIV了。

然而，亨利奇团队回国后却发现，一名停药12周的“波士顿病人”体内又检测到HIV，另一名“波士顿病人”也在停药32周后发现HIV“回归”。对此，亨利奇和其他专业人员的推测是，由于移植的供者骨髓没有CCR5Δ32突变基因，因而不能抗御HIV，一旦停药时间较长，隐藏于患者体内的HIV又会死灰复燃，兴风作浪。

CCR5只是一种因素

CCR5分子在阻止HIV进入人的T细胞上只是发挥了一方面的作用。实际上，HIV入侵T细胞要借助多种力量，一是T细胞表面的CD4糖蛋白分子（所以被HIV入侵的T细胞也称为CD4T细胞）；二是T细胞上另两个辅助受体分子中的任何一个，即CCR5和CXCR4分子，它们就像T细胞大门上的门把手，可以被HIV识别并借力，由此进入T细胞。

要阻止HIV入侵，可以让CCR5和CXCR4基因突变或者被敲除，不再在T细胞上表达生成CCR5和CXCR4分子，就不会让HIV识别和借力，从而阻止HIV入侵。而且，此前的研究已经确认，需要纯合子的CCR5Δ32基因突变，才能使CCR5这个小蛋白分子不再在细胞表面表达，从而让HIV找不着北。

CCR5Δ32基因突变是指，CCR5基因编码区域第185号氨基酸后面发生32个碱基缺失时，就不能编码产生这种蛋白分子。实际上，在所有人群中都有极少部分人有这种基因变异，因而会抵御HIV的感染。其中，俄罗斯高加索人的CCR5Δ32基因变异率最高，约12%；欧美白人的变异率为8%～10%；黑人的变异率为1.6%；中国人的变异率可能最低，约0.23%（对1300人的基因测定只有3个人具备这种变异）。

如果依靠骨髓移植来治疗艾滋病，就得同时具备两个条件：人类白细胞表面抗原配型相符（HLA相容性越好，器官或干细胞移植后排斥反应的概率越低）和供者需要有CCR5Δ32基因突变。但要同时满足这两项要求很不容易。

另一方面，移植带有CCR5Δ32突变基因的骨髓（干细胞）来治疗艾滋病，也有一个因素需要评估，即患者体内的HIV病毒库有多少，贮藏的HIV是多还是少，以及HIV是否处于休眠状态。

当HIV感染者和发病者接受抗逆转录病毒的鸡尾酒疗法时，HIV也学会了躲避和休眠，以此来避免药物对它们的抑制和攻击。大量的研究表明，HIV藏身的地方是骨髓、淋巴结、淋巴液以及肠黏膜中的某些部位。即便它们没有在贮藏库里隐藏，而是进入了T细胞，在面临抗逆转录病毒药物时，也会伪装起来，就像一些动物遇到天敌时装死一样，休眠也是它们对付药物治疗的另一种方式。

当然，如果通过多次移植骨髓（干细胞）进行治疗，可能会逐渐清除患者体内隐藏和休眠的HIV，但是，这样的治疗费用高昂，至少是数十万美元，一般病人可能难以承担。

把T细胞改造成CCR5突变细胞

既然同时找到既符合配型，又拥有CCR5Δ32突变基因的供者比较困难，这也启发研究人员，是否可以用基因剪刀来改造患者体内的T细胞，使其拥有CCR5Δ32突变基因，同样可以抵御HIV。

具体方法是，把患者的T细胞提取出来，再用锌指核酶（一种基因剪刀）改造患者的T细胞基因，在生成CCR5Δ32突变的CD4T细胞后，再回输到患者体内。

现在，美国宾夕法尼亚大学的研究人员已经在对艾滋病病人尝试用这种方法，初步试验表明，在改造患者的T细胞回输其体内后一周，CCR5Δ32突变的CD4T细胞比例迅速上升。不过，在数周时间里，患者血液中这种经过改造的基因突变T细胞又会逐渐回落，因此，需要反复改造患者的T细胞并回输其体内。如此，就会既增加风险，费用也相当高昂。但是，研究人员并没有放弃，一家名为Sangamo Therapeutics的公司进行的改造T细胞成为CCR5基因突变T细胞的研究现在已进入临床第二期，也许过一段时间就会有更多的好结果。

在人的T细胞上，还有另一种能被HIV识别的分子CXCR4。如果通过基因剪刀能让患者的T细胞中的CXCR4基因变异，也可以让这种分子无法在T细胞表面表达和生成，从而让HIV无法借力，难以入侵T細胞。因为，对HIV入侵T细胞的研究发现，HIV必须同时借助于CD4分子及CCR5和CXCR4中的任意一种分子。不过，这也需要长期的探索。

“引蛇出洞”

根治艾滋病的另一个重要前提是，需要清除患者体内隐藏于病毒库的HIV，也要让休眠的HIV现身，这样才能比较完全和彻底的消灭HIV。而且，这样的方法只需要服用抗逆转录病毒药物就有可能治愈艾滋病，比骨髓移植更实用，所有病人都用得起和用得上。此前，仅仅用鸡尾酒疗法就出现了患者体内查不出HIV的治疗效果。

2011年，美国约翰霍普金斯儿童医疗中心的医护人员对一名HIV感染女婴（母婴垂直传播导致的，称为“密西西比病人”）在出生后29天就进行鸡尾酒疗法治疗，一直治疗了18个月，然后检测其体内的HIV为阴性。医护人员对其停止治疗后10个月，仍未在体内查到HIV。因此，2013年，医护人员宣布“功能性治愈”了“密西西比病人”。

但是，2014年7月，对“密西西比病人”进行检测，发现HIV卷土归来。对此，密西西比大学医学中心儿科医生、“密西西比病人”的主治大夫之一汉娜·盖伊也难以解释原因。后来的研究结果表明，HIV可以休眠和潜伏。治疗团队由此推测，可能是药物治疗时，“密西西比病人”体内的一部分HIV休眠和潜伏了起来，虽然大部分HIV被药物消灭了，但在停药后，少部分隐藏和休眠的HIV感知到危险期已经过去，又纷纷复苏，重新攻击T细胞。

“密西西比病人”的治疗经过和HIV的隐藏与休眠也启发了研究人员，如果能把HIV感染者和发病者体内潜伏和休眠的HIV吸引出来，仅靠药物就有可能治愈艾滋病。现在美国加州旧金山格莱斯顿研究所的研究人员发现，一种称为SMYD2的甲基转移酶是HIV潜伏和隐藏的关键因素，如果能抑制这种酶，就有可能激活潜伏在T细胞、骨髓等处的HIV，让它们原形毕露。如果同时使用SMYD2的抑制剂和抗逆转录病毒药物，就有可能彻底清除患者体内的HIV，或许就有可能让“密西西比病人”得到彻底治愈，因为艾滋病越早治疗，就越容易获得根治的疗效。

对艾滋病的深入研究表明，无论是通过基因疗法、药物疗法还是其他疗法，都有可能是条条大路通罗马，研究人员正在为彻底治愈艾滋病而不懈努力。