同胞异基因造血干细胞移植治疗急性髓细胞白血病121例临床分析

章忠明，李桥川，刘练金，罗 琳，施玲玲，吴梅青，赖永榕

(广西医科大学第一附属医院血液科，南宁 530021)

急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是成人常见的一种恶性血液系统肿瘤[1]，其主要治疗方法有化疗、造血干细胞移植、靶向治疗及免疫治疗等[2]。异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT) 是目前治愈AML的唯一方法[3-4]。人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者Allo-HSCT用于AML治疗将近50年，是目前Allo-HSCT治疗AML的主要供者来源[5]。本研究回顾性分析本院近10年来121例HLA相合同胞供者Allo-HSCT治疗AML的临床资料和疗效，为今后提高AML患者同胞移植疗效提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究纳入2008年1月1日至2017年12月31日在本科行HLA相合同胞Allo-HSCT患者共计121例。其中AML-M0 1例，AML-M1 6例，AML-M2 38例，AML-M3 3例，AML-M4 38例，AML-M5 23例，AML-M6 7例，未能分型AML 5例；本研究获得本院伦理委员会审核通过，所有患者移植前均签署移植知情同意书。

1.2预处理方案 77例患者采用白消安(Busulfan,BU)+环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)或者改良BU+CTX+阿糖胞苷(Cytorabine,Ara-c)预处理方案；44例患者采用去甲基氧柔红霉素(Idarubicin,IDA)+BU/CY预处理方案。

1.3造血干细胞动员、采集和移植方式 (1)外周血干细胞移植：供者经重组人粒细胞集落刺激因子动员，于动员第5～6天采集外周血造血干细胞输注。(2)骨髓联合外周血干细胞移植：供者经重组人粒细胞集落刺激因子动员，第4天采集骨髓后输注，第5天采集外周血造血干细胞回输。

1.4移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)预防方案 HLA相合同胞移植采用本科常用的环孢素+吗替麦考酚酯+甲氨蝶呤的三联GVHD预防方案[6]，环孢素(3 mg·kg-1·d-1)于移植前1天开始24 h静脉滴注，当患者胃肠道功能恢复时改为环孢素口服，维持环孢素血药谷浓度为200～400 ng/mL,甲氨蝶呤(移植后第1天15 mg/m2，移植后第3、6、11天10 mg/m2)，吗替麦考酚酯250 mg(每天2次，从干细胞回输前1 d用至移植后30 d)。其中29例患者在此方案基础上加用抗人胸腺细胞球蛋白(Anti-thymocyte globulin,ATG)4.5 mg/kg预防GVHD。GVHD诊断标准及分型、分度标准参照文献[7-8]。

1.5植活标准及植入证据 移植后中性粒细胞绝对值连续3 d超过0.5×109/L的首日为中性粒细胞植活时间，血小板连续7 d超过20×109/L的首日为血小板植活时间。以性别染色体、DNA指纹图作为供者植入证据的判定指标。

1.6随访 随访至2018年3月31日，采用电话、门诊及住院记录等随访方式。评价患者植活情况、急慢性GVHD发生情况、总生存(OS)率、无病生存(DFS)率、复发率并对影响患者生存的因素进行分析。

2 结 果

2.1移植患者的临床特征 根据移植患者的移植前疾病缓解状态分为移植前缓解组和移植前未缓解组，其临床特征见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2造血重建和植入情况 121例患者输注的造血干细胞单个核细胞中位数为13.7×108/kg[(5.27～24.47)×108/kg],CD34+细胞中位数为6.23×106/kg[(1.31～29.60)×106/kg]。120例患者均植活，120例患者中性粒细胞植入中位时间为11 d(8～21 d)，血小板植入中位时间为14 d(8～32 d)，其中1例患者因移植后11 d出现神志改变自动出院。

2.3GVHD分析 120例植入患者中有11例患者发生急性GVHD ，急性GVHD发生率为9.2%(11/120)，Ⅰ度急性GVHD 1例，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD 10例，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为8.3%(10/120)；113例患者存活3个月以上，其中有26例患者发生慢性GVHD，慢性GVHD累积发生率为 23.0%(26/113),其中局限型慢性GVHD 15例，广泛型慢性GVHD 11例，慢性GVHD累及脏器主要为皮肤、口腔、肝脏、眼睛、关节及肺等。

2.4复发及死亡原因分析 121例患者中有29例复发，3年累积复发率为24.0%(29/121)，复发中位时间为移植后120 d(30～780 d)，2例为中枢神经系统复发，27例为髓内复发。移植前缓解组与未缓解组复发情况比较见表2。本组患者共计44例患者死亡，死亡原因分别为复发28例，急性GVHD 2例，广泛型慢性GVHD 1例，重症肺炎8例，重型肝炎1例，单纯红细胞再生障碍性贫血1例，预处理毒性1例，脑出血1例，死因不明1例;移植相关死亡率为13.2%。

表2 两组患者复发情况比较(n)

2.5生存分析 患者中位随访时间23个月(1～122个月),121例患者中有77例存活，44例死亡，所有患者预期3年OS率为63.6%±3.4%,预期3年DFS率为62.0%±1.8%，见图1、2。

图1 患者OS

图2 患者DFS

2.6移植前疾病状态对生存的影响 移植前缓解组和未缓解组3年预期OS率分别为72.3%±13.1%和33.3%±11.4%，3年预期DFS率分别为71.3%±10.7%和29.6%±3.3%。无论3年OS率还是DFS率，移植前缓解组均高于未缓解组(P<0.01)，见图3。

CR：移植前缓解组；NR：移植前未缓解组

图3 两组患者OS与DFS比较

3 讨 论

AML是一种成人常见的血液系统恶性肿瘤，Allo-HSCT是目前唯一能治愈AML的方法[9]。BERRANGER等[10]回顾性分析226例AMLL-CR1患者接受HLA全相合同胞Allo-HSCT治疗结果，采用BU/CY与TBI/CY预处理方案，80例(35.4%)患者合并有Ⅱ度以上急性GVHD，30例(13.3%)患者合并有局限型或广泛型慢性GVHD，5年和10年OS率分别为62.5%和61.8%，5年和10年DFS率分别为55.3%和54.6%，复发率30.4%，移植相关死亡率为18%[10]。本研究结果显示121例AML患者接受HLA相合同胞Allo-HSCT治疗，3年OS率为63.6%±3.4%，3年DFS率为62.0%±1.8%，3年累积复发率为24.0%，移植相关死亡率为13.2%，死亡原因主要为原发病复发和重症肺部感染，说明HLA相合同胞Allo-HSCT可以治愈AML患者，应当考虑改进预处理方案和加强对肺部感染的控制，进一步提高移植疗效。

GVHD是Allo-HSCT的主要并发症，不但影响患者生存而且影响患者生活质量[11]。近年来由于GVHD预防方案的改进，GVHD发生率较以前降低。一项来自国内的多中心临床研究报道了2010-2013年219例AML患者接受HLA相合同胞移植治疗的疗效，Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为13.0%，慢性GVHD发生率为15.0%[12]。本研究中Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率为8.3%；慢性GVHD发生率为 23.0%，相比之下本研究急性GVHD和慢性GVHD发生率都不高，可能与部分患者在常规GVHD的预防基础上，加用ATG能有效清除随着干细胞输入体内的大部分供者淋巴细胞有关。

随着白血病分层优化、预处理方案的加强、支持治疗的改善，移植效果总体提高，但白血病复发、严重感染和GVHD仍是当前Allo-HSCT治疗的主要致死原因[13]。黄清昕等[14]研究显示白血病Allo-HSCT术后复发率为28.0%，复发中位时间217 d，Allo-HSCT患者死亡主要原因是疾病复发、感染和GVHD。本组患者复发率为24.0%，主要为髓内复发，有2例为中枢神经系统复发，移植前未缓解患者复发率明显高于移植前缓解患者，44例患者死亡主要原因为原发病复发及重症肺炎，提示移植后出现中枢神经系统并发症要注意疾病复发的可能。移植前应当规范治疗，加强原发病控制，尽量在缓解状态下行Allo-HSCT,从而减少疾病复发，提高疗效。移植后患者由于免疫缺陷容易合并感染，应当在移植前清理感染灶，移植过程中加强感染预防，发生感染以后积极控制感染，从而进一步提高Allo-HSCT疗效。

移植前疾病状态无论对于疾病复发还是总生存率都有显著影响，目前一致认为应当在白血病缓解状态，甚至微小残留病变阴性状态下移植，从而减少白血病复发，提高Allo-HSCT疗效[15]。移植前未缓解患者复发率高，长期生存率低。舒晓艳等[16]发现移植前未缓解白血病患者复发率明显高于缓解患者，移植前未缓解患者1年生存率为32.8%。本组患者中移植前缓解组和未缓解组3年预期OS率分别为72.3%±13.1%和33.3%±11.4%，3年预期DFS率分别为71.3%±10.7%和29.6%±3.3%。无论3年OS率还是DFS率，移植前完全缓解组均高于未缓解组，与上述结果相似。提示AML患者应在获得白血病完全缓解后行Allo-HSCT，复发患者的移植也应争取尝试重新诱导缓解后再行移植。本研究由于没有做微小残留病变监测，无法评估微小残留病变在异基因移植中疗效判断价值。

总之，HLA相合同胞Allo-HSCT是治愈AML的一种有效手段。移植前疾病状态是影响疾病复发和疗效的主要原因，应当尽量争取在疾病缓解状态下行异基因造血干细胞移植，定期随访，加强对各种移植并发症的处理。