超声双重造影在胃癌肝转移新辅助化疗疗效评估中的应用价值

吴玮 阳建军 范慧慧

[摘要] 目的 探讨超声双重造影在胃癌肝转移（GCLM）新辅助化疗疗效评估中的应用价值。方法 回顾性分析2016年8月～2017年10月在浙江省湖州市中心医院行新辅助化疗的GCLM患者80例，根据其疗效分为有效组（54例）和进展组（26例），分析比较两组患者治疗后微血管密度（MVD）及峰值强度（PI）、开始增强时间（RT）、到达峰值时间（TTP）、增强强度（EI）等双重造影参数，并分析双重造影参数与MVD的相關性。 结果 治疗后，所有患者PI、EI较治疗前明显降低（P < 0.05），RT、TTP较治疗前明显升高（P < 0.05）。治疗后，有效组PI、EI明显低于进展组（P < 0.05），RT、TTP明显高于进展组（P < 0.05）。治疗后，进展组MVD明显高于有效组，差异有统计学意义（P < 0.05）。经相关性分析，MVD与PI、EI呈正相关（rPI = 0.275，P = 0.013；rEI = 0.436，P = 0.000），与RT、TTP呈负相关（rRT = -0.287，P = 0.021；rTTP = -0.320，P = 0.047）。 结论 超声双重造影参数PI、EI可用于评估GCLM新辅助化疗疗效，且灵敏性较高。

[关键词] 胃癌；肝转移；超声双重造影；新辅助化疗；微血管密度

[中图分类号] R445.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0142-04

Application value of double contrast-enhanced ultrasonography in the evaluation of efficacy of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer with liver metastasis

WU Wei1 YANG Jianjun1 FAN Huihui1 SHI Linfeng1 MO Danfei1 HU Mingfang2

1.Department of Ultrasonography， Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， Huzhou 310013， China；

2.Department of Radiology， Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， Huzhou 310013， China

[Abstract] Objective To investigate the application value of double contrast-enhanced ultrasonography in the efficacy evaluation of neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer with liver metastasis （GCLM）. Methods A retrospective analysis of the clinical data of 80 cases of with GCLM who received neoadjuvant chemotherapy in Central Hospital of Huzhou City， Zhejiang Province， from August 2016 to October 2017. All the cases were divided into effective group （54 cases） and progressive group （26 cases） according to clinical efficacy. The microvascular density （MVD） and peak intensity （PI）， rising time （RT）， time to peak （TTP）， enhancement intensity （EI） were compared between the two groups after treatment， and the correlation between double contrast parameters and MVD was analyzed. Results After treatment， PI and EI of all the patients were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and RT and TTP were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the MVD in progressive groups was significantly higher than that in the effective group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Through correlation analysis， MVD was positively correlated with PI and EI （rPI = 0.275， P = 0.013； rEI = 0.436， P = 0.000）， and were negatively correlated with RT and TTP MVD （rRT = -0.287， P = 0.021； rTTP = -0.320， P = 0.047）. Conclusion Ultrasound double contrast-enhanced parameters of PI and EI can be used to evaluate the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for GCLM， which have high sensitivity.

[Key words] Gastric cancer； Liver metastasis； Double contrast-enhanced ultrasonography； Neoadjuvant chemotherapy； Microvascular density

胃癌是一种具有高度侵袭特征的恶性肿瘤，可突破胃壁向周围组织或器官浸润，约70%的胃癌患者在就诊时就已發展为晚期并已发生转移，其中肝脏是最为常见的靶器官，其次是肺脏[1]。胃癌肝转移（gastric cancer with liver metastasis，CGLM）是胃癌发展的终末阶段，也是影响患者预后，导致死亡的重要因素。据报道，CGLM患者5年生存率不超过5%，临床未接受积极治疗的患者中位生存期仅3～5个月[2-3]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）又称为术前化疗，可在一定程度上提高手术根治性，但临床实践发现，NAC初始治疗对部分CGLM患者治疗效果不明显[4]。因此，提前对NAC治疗效果进行评估，对指导临床治疗，改善患者预后具有重要意义。本研究将超声双重造影（double contrast-enhanced ultrasonography，DCEUS）应用于CGLM新辅助化疗中，探讨其对治疗效果的预测及评估作用，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年8月～2017年10月在浙江省湖州市中心医院（以下简称“我院”）行新辅助化疗的GCLM患者80例，其中男51例，女29例；年龄35～75岁，平均（56.28±8.14）岁；肿瘤类型：胃体癌22例，胃窦癌18例，胃底贲门癌17例，印戒细胞癌15例，乳头状腺癌5例，未分化癌3例；病灶部位：孤立转移病灶47例，多发转移病灶33例；肝转移程度：H1（转移病灶限于肝一叶上）37例，H2（转移病灶分布于肝两叶上）24例，H3（病灶转移弥散分布于肝内）19例；H1型患者手术治疗，胃大部分切除术22例，胃全切除术15例，H2型和H3型患者进行系统治疗。本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合《诊断学》[5]中胃癌的诊断标准，经电子胃镜检查和活检病理学诊断为胃癌；②经腹部增强CT或肝脏磁共振确诊为肝转移；③临床随访资料完整，可进行统计学分析；④签署治疗方案同意书。排除标准：①合并其他部位肿瘤者；②合并严重心率紊乱、急性心力衰竭及其他急性心血管疾病者；③具有化疗、DCEUS禁忌证者；④孕妇或哺乳期妇女。

1.3 方法

NAC为Folfox6改进治疗：①静脉滴注130 mg/m2奥沙利铂（山东齐鲁制药集团有限公司，批号：EA2E8 008BA）和400 mg/m2亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：180731BL），持续2 h；②静脉注射400 mg/m2氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，批号：FA180409），随后静脉泵入2400～3000 mg/m2氟尿嘧啶，持续46 h；③化疗期间口服升白胺片（江苏信孚药业有限公司，批号：2160404）和利血生片（江苏吉贝尔药业有限公司，批号：180514），10～20 mg/次，3次/d；④化疗前30 min静脉注射40 mg艾司奥美拉唑钠（阿斯利康有限公司，批号：180213）和8 mg盐酸格拉司琼（山东齐鲁制药集团有限公司，批号：8C0041C11）；⑤化疗21 d为1个周期，间隔2周进入下1周期化疗。

超声双重造影检查：①化疗前和化疗3个周期后采用超声诊断仪（德国西门子股份公司，型号：Acuson Sequoia 512）进行DCEUS检查，配备对比脉冲序列（contrast pulse sequence，CPS）造影成像技术，选择4VI探头，设置频率为2.0～5.0 MHz。胃窗造影剂：选择杭州胡庆余堂医药技术有限公司生产的心璋牌胃窗造影剂，48 g/包，按说明书制成500～600 mL均匀悬浊液。静脉超声造影剂：选择意大利Bracco公司生产的声诺维超声静脉造影剂，微泡为六氟化硫微泡，直径为2.5 μm，pH 4.5～5.7，使用前注入5 mL生理盐水，震荡均匀成悬浮液；②患者检查前禁食6 h以上，检查前30 min静脉注射0.5 mg阿托品，常规二维超声观察胃、腹、肝、胆、脾、胰、盆腔及双肾情况；③口服胃窗造影剂，上臂肘部静脉注射2 mL，随后注入5 mL生理盐水使造影剂充分进入血液循环。患者取适宜体位，依次扫查胃部不同切面情况，同步存储胃部造影灌注情况、血流变化及肿瘤回声强度等动态图像。

1.4 观察指标

①临床疗效评价，参考世界卫生组织（WHO）制订的实体肿瘤疗效标准，分为完全缓解（肿瘤消失，持续时间≥1个月）、部分缓解（肿瘤缩小≥50%，持续时间≥1个月）、稳定（肿瘤缩小<50%或肿瘤增大<25%，无新病灶出现）、进展（肿瘤增大≥25%，有新病灶出现），其中前3个类别记入有效组，进展记入进展组；②MVD值检测，采用免疫组化法检测肿瘤组织MVD值，并分析MVD与造影参数的相关性；③双重造影参数，采用ACQ（auto tracking contrast quantification）软件检测基础强度（baseline intensity，BI）、峰值强度（peak intensity，PI）、开始增强时间（rising time，RT）、到达峰值时间（time to peak，TTP）等相关造影参数，计算增强强度（enhancement intensity，EI）值：EI=PI-BI。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0对所得数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，相关性采用Pearson分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床疗效情况

80例患者完全缓解6例、部分缓解17例、稳定31例、进展26例。将纳入患者分为有效组54例、进展组26例。

2.2 患者治疗前后超声造影参数比较

治疗后，所有患者PI、EI较治疗前明显降低（P < 0.01），RT、TTP较治疗前明显升高（P < 0.05）。见表1。

2.3 两组超声造影参数比较

治疗后，有效组PI、EI明显低于进展组（P < 0.05），RT、TTP明显高于进展组（P < 0.05）。见表2。

2.4 患者治疗后MVD与超声造影参数相关性分析

治疗后，有效组和进展组MVD为分别为（65.47±13.52）条/200倍视野和（76.36±12.87）条/200倍视野，差异有统计学意义（t = 3.426，P = 0.01）。经Pearson相关性分析，MVD与PI、EI呈正相关（rPI = 0.275，P = 0.013；rEI = 0.436，P = 0.000），与RT、TTP呈负相关（rRT= -0.287，P = 0.021；rTTP = -0.320，P = 0.047）。

3 讨论

胃癌肝转移是指胃癌患者通过组织学检查、影像学检查或手术探查发现肝脏中存在源自于胃癌的转移病灶，转移主要通过血行、淋巴或原发肿瘤侵犯等方式进行，转移发生率为4%～14%[6]。GCLM的发生多表明胃癌已进入晚期，且常伴有局部复发浸润、其他器官转移或远处淋巴结转移，预后极差[7-8]。目前，针对GCLM的治疗方式主要有手术治疗、系统治疗、消融治疗、介入治疗和靶向治疗，其中系统治疗又包括NAC和术后化疗等一系列治疗措施[9]。

NAC是指在实施局部治疗之前的全身化疗方案，多用于晚期肿瘤患者，可有效清除肉眼观测不到的肿瘤转移细胞，缩小肿瘤体积，配合后期手术或放疗治疗GCLM患者，可有效控制病情发展，降低术后的肝内复发率，提高术后存活率[10]。NAC治疗过程中需进行积极监测和有效评估，根据评估结果来决定化疗疗程及术后化疗策略，可降低不必要的化疗及手术风险[11-12]。基于此，选择一种合适的NAC疗效评估方法，对延长患者中位生存期、改善患者生存质量具有重要意义。

DCEUS是一种联合胃窗超声造影（oral contrast ultrasonography，OCUS）和超声造影技术（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）的新型超聲检查方法，OCUS通过口服超声造影剂充盈胃腔显示胃癌病灶的位置、大小及形态的同时，再通过CEUS进一步观察病灶血流的灌注情况[13]。研究发现，DCEUS可清晰显示胃壁层次的结构，观察肿瘤组织病变范围及内部特征，通过与正常胃壁超声造影表现出的结构进行对比来判断肿瘤的浸润深度[14]。本研究中，80例CGLM患者进行NAC治疗3个周期后临床有效率为67.50%（54/80），提示NAC治疗临床疗效良好。本研究结果还显示，NAC治疗后，患者PI、EI值明显降低，RT、TTP值明显升高，且有效组PI、EI值明显低于进展组，RT、TTP值明显高于进展组。BI为造影剂进入之前的基础强度，属于组织本身的回声强度，与病灶纤维化程度和坏死范围相关，PI是造影剂达到峰值时引起的回声强度，可反映胃癌病变组织纤维化程度[15-16]。EI为峰值强度与基础强度的差值，可更真实、更全面地反映肿瘤内部微循环灌注的情况，从而预测血管生成状况[17]。GCLM有效患者较进展患者，临床疗效更好，即患者胃癌组织纤维化程度较低，存在的坏死区域较小，故有效组PI、EI值较进展组更低。

MVD是用于评价肿瘤血管生成的重要指标，研究发现，肿瘤的增殖程度与新生血管形成呈正相关，肿瘤在发展过程中，代谢强度较大，需要大量的氧气和营养物质，因此微血管密度增大、血管运输能力增强是肿瘤发展的必要条件[18-19]。此外，肿瘤细胞可分泌大量的血管内皮生长因子等物质，可诱导功能或结构异常的血管生成，肿瘤血管基膜及血管壁通透性较高，导致癌细胞可轻易通过屏障进入血液，故认为肿瘤微血管密度可反映肿瘤生长及转移的情况[20]。本研究结果显示，经相关性分析，MVD与PI、EI呈正相关，即MVD值越大，PI、EI值越大，提示MVD值越大，胃癌组织纤维化程度越高，存在的坏死区域越大，故PI、EI可用于评估GCLM患者新辅助化疗疗效。

综上所述，超声双重造影参数PI、EI可用于评估GCLM新辅助化疗疗效，且灵敏性较高。但本研究周期较短，缺少对患者更长生存期的观察，拟在未来研究中延长观察周期，为超声双重造影的科学应用提供更多参考。

[参考文献]

[1] Shachar L，Michael OM，Hong JK. Surveillance for Gastric Cancer [J]. Surg Clin North Am，2017，97（2）：317-331.

[2] 杨洁，李连顺，武赞凯，等.胃癌肝转移治疗进展[J].兰州大学学报：医学版，2015，41（2）：15-19.

[3] Karol RP，Johanna WS，Jerzy M，et al. Current challenges in gastric cancer surgery：European perspective [J]. Surg Oncol，2018，27（4）：650-656.

[4] 李子禹，苗儒林，季加孚.胃癌规范化新辅助化疗[J].中国实用外科杂志，2014，34（7）：627-629.

[5] 万学红，卢雪峰.诊断学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：321-323.

[6] Chen J，Tang Z，Dong X，et al. Radiofrequency ablation for liver metastasis from gastric cancer [J]. Eur J Surg Oncol，2013，39（7）：701-706.

[7] 胡晓，陈子洋.胃癌肝转移患者的临床特征及预后生存分析[J].医学研究生学报，2017，30（2）：169-172.

[8] Tiberio GAM，Ministrini S，Gardini A，et al. Factors influencing survival after hepatectomy for metastases from gastric cancer [J]. Eur J Surg Oncol，2016，42（8）：1229-1235.

[9] 陈凛，郗洪庆，李佶阳.胃癌肝转移规范化治疗[J].中国实用外科杂志，2014，34（7）：619-621.

[10] Erin KG，Christopher SH，Joyce W. Trends in the use and impact of neoadjuvant chemotherapy on perioperative outcomes for resected gastric cancer： Evidence from the American College of Surgeons National Cancer Database [J]. Surg，2016，159（4）：1099-1112.

[11] 王乐华，黄旴宁，刘艳婷，等.超声双重造影对评判及预测胃癌伴肝转移新辅助化疗的价值[J].中国地方病防治杂志，2017，32（8）：915-916.

[12] Marano L，Polom K，Patriti A，et al. Surgical management of advanced gastric cancer：An evolving issue [J]. Eur J Surg Oncol，2016，42（1）：18-27.

[13] Louis DM，Sophie LD，Julien V，et al. Recent insights in the therapeutic management of patients with gastric cancer [J]. Digest Liver Dis，2016，48（9）：984-994.

[14] Karol P，Christine B，Elizabeth S，et al. Synchronous me-tastatic gastric cancer-molecular background and clinical implications with special attention to mismatch repair deficiency [J]. Eur J Surg Oncol，2018，44（5）：626-631.

[15] 李斌.超聲双重造影参数对预测及评判胃癌伴肝转移新辅助化疗效果的价值[J].中国卫生工程学，2018，17（1）：85-87.

[16] 徐娟，赵晔，李俊芝，等.超声双重造影对胃癌伴肝内转移患者新辅助化疗疗效预测的价值研究[J].中国医学装备，2016，13（4）：71-75.

[17] Jie D，Lin C，Tai PZ，et al. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma [J]. Hbpd Int，2016，15（1）：30-38.

[18] 熊清泉，王道荣，梁勇.胃癌肝转移的分子机制研究进展及综合治疗[J].世界华人消化杂志，2016，24（18）：2823-2829.

[19] Yamashita K，Ushiku H，Katada N，et al. Reduced preoperative serum albumin and absence of peritoneal dissemination may be predictive factors for long-term survival with advanced gastric cancer with positive cytology test [J]. Eur J Surg Oncol，2015，41（10）：1324-1332.

[20] Giuseppe A，Elena O，Marzia DR，et al. Angiogenic inhibitors in gastric cancers and gastroesophageal junction carcinomas： A critical insight [J]. Crit Rev Oncol Hemat， 2015，95（2）：165-178.

（收稿日期：2018-09-14 本文编辑：金 虹）