基于数据挖掘中药治疗性早熟的用药规律研究

刘志伟 刘璐佳 景伟超

[摘要] 目的 挖掘中藥治疗性早熟的组方用药特点及规律，提取新的处方。 方法 检索1979年1月1日～2018年10月1日中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台及维普中文科技期刊数据库收录的中药治疗性早熟的相关文献，运用中医传承辅助平台软件分析数据，提取结果。 结果 本研究纳入文献104篇，共计包含处方124例，得出应用频次较多的药物从高到低依次为知母、黄柏、牡丹皮、茯苓、生地黄、白芍等，得到基于关联规则的组方用药模式，进一步提取潜在的组方特点，并通过演化得到3味药的核心组合22个，用于新方聚类的核心组合10个，新处方5个。 结论 本研究分析了中药治疗性早熟的组方规律，并得出以补益肝肾、养阴清热，兼益气生津、行气散结为主要治则的新处方，为临床中药治疗本病提供依据，也为本病的新药开发提供参考。

[关键词] 中药；性早熟；数据挖掘；用药规律

[中图分类号] R585 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0120-05

Analysis on medication rule of Chinese medicine in treating precocious puberty based on data mining technology

LIU Zhiwei1 LIU Lujia1 JING Weichao2 QU Wanying3 WANG Youpeng2

1.The Second Clinical Medical College， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150040， China； 2.Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150001， China； 3.Department of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin 150040， China

[Abstract] Objective To dig out the characteristics and rules of Chinese medicine in treating precocious puberty， and extract new prescriptions. Methods Through retrieving CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform， and VIP database on therapeutic precocious puberty of Chinese medicine from January 1， 1979 to October 1， 2018. And TCM inheritance support system was used to carry on the statistics analysis. Results Total 104 articles and 124 prescriptions were included in the reseach. It was concluded that the most frequently used drugs were Anemarrhena asphodeloides， Phellodendron amurense， Peony bark， Poria cocos， Rehmannia glutinosa and Paeonia lactiflora. Based on the association rules， the potential prescriptions have got. And then 22 core combinations of 3 flavors， 10 core combinations and 5 new prescriptions were explored from the database. Conclusion This study analyzes the prescription rule of Chinese medicine for treating precocious puberty， and obtains new prescriptions with the main principles of enrich liver and kidney， nourish yin and clear heat， boost qi and promote fluid and move qi and dissipate binds， which provides the basis for the clinical treatment of this disease by Chinese medicine， and also provides a reference for the development of new drugs for this disease.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Precocious puberty； Data mining； Composition principles

性早熟是小儿常见的内分泌疾病之一，女孩在8岁之前、男孩在9岁之前出现性发育征象即为性早熟[1]。本病女孩发病率比男孩高8～9倍[2]。近年来性早熟总的发病率为1.25%～2.32%[3-4]，且随着生活水平的提高，本病呈提前和上升趋势[5]。有研究证实，不良的社会环境引起儿童心理变化，进一步导致如行为问题、焦虑和社交能力差的出现，且这些与性早熟的发病有关[6]。Schoelwer等[7]通过试验推测，性早熟的儿童预计会成为被欺凌、受辱和社会孤立的受害者。而这些状况可能导致更严重的身体和心理问题[8]。因此，性早熟作为严重影响儿童成长发育的疾病，成为近年临床研究的热点。因本病治疗周期较长，考虑长期使用促性腺激素释放激素类似物恐其副作用，因此运用中医中药治疗本病报道逐渐增多。例如Lin等[9]通过对台湾人口为基础的研究，发现在纳入的3495例性早熟患儿中有87.32%选择接受中医治疗，其中绝大多数接受中草药治疗。基于中药治疗儿童性早熟经验丰富、疗效确切的特点，本研究运用中医传承辅助平台软件，通过深度挖掘中药治疗性早熟的组方用药特点及规律，进一步提取新的处方，为临床中药治疗本病提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索1979年1月1日～2018年10月1日中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台及维普中文科技期刊数据库收录的中药治疗性早熟的相关期刊文献。检索主题词，将“性早熟”与“中医”“中药”“中医药”“中西医结合”组合进行全文检索。

1.2 文献纳入标准

①中药治疗性早熟的中医临床研究类文献，包括临床观察、名家经验；②中医药为主要干预措施且明确说明处方药物组成者。

1.3 文献排除标准

①个案报道、动物实验；②未明确说明中药处方；③重复发表。

1.4 数据录入

本研究根据纳入及排除标准，最终筛选符合的处方124例。将数据录入“中医传承辅助平台（V2.5）”软件中。录入时中药名称统一参照国家标准《中华人民共和国药典（2015年版）》[10]，规范化录入。

1.5 数据分析

本研究数据分析通过“中医传承辅助平台”完成，对纳入处方数据进行用药频次分析、基于关联规则的组方规律分析、基于熵聚类的方剂组方规律分析，通过网络展示图进一步说明。

2 结果

2.1 用药频次分析

本研究初步检索文献1113篇，经逐层筛选后，最终纳入文献104篇，共计包含处方124例，使用中药133味。研究对中药治疗性早熟所使用处方的药物频数进行统计，将使用频次在20以上的中药从高到低进行排序，结果依次为知母、黄柏、牡丹皮、茯苓、生地黄、白芍等，见表1。

2.2 基于关联规则的组方规律分析

设定支持度为25%，支持度个数为31，置信度为0.8，选择组方规律中的用药模式，将药物组合频次由高到低进行排序，结果显示，出现频次较高的是“知母，黄柏”“知母，牡丹皮”“黄柏，牡丹皮”“知母，黄柏，牡丹皮”等，见表2。在此基础上进行规则分析，得出置信度在0.8以上的中药治疗性早熟用药组合的关联规则，见表3。

2.3 穴位组合规律的网络展示

为直观展示中药治疗性早熟使用中药间的相互关系，根据本研究纳入数据情况，将支持度分别设置为20%、25%、30%，置信度为0.8时，分别得到相对应的用药组合规律网络展示图，见图1～3。

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律分析

2.4.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 结合本研究纳入处方数量，设定相关度为8，惩罚度为4，得出聚类分析结果，查看“药对系数”，提取关联系数在0.4以上的药对，见表4。

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，基于复杂系统熵聚类演化出3味中药的核心组合，见表5。

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在用药核心组合分析的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，提取用于新方聚类的核心组合，见表6，进一步聚类后得到新的处方，见表7。为直观展示新处方间药物组合的关系，选择“网络展示”，得到新方聚类的组合药物网络展示图，见图4。

3 讨论

查阅中医古代文献，虽无“性早熟”之病名，但在《褚记室》中就载有“平江苏达卿女十二受孕者”，虽未阐明病因病机，但其表述的“天癸”早至，可作为对性早熟的早期认识。现代医家对于本病的研究也逐渐增多[11]，且近年来多项研究证实，中医中药治疗性早熟疗效显著[12-15]。基于现有研究基础之上，本文旨在挖掘潜在的处方用药依据，为临床治疗本病提供参考。现分析并总结如下：

3.1 用药频次分析

用药频次在50次以上的药味分别是知母、黄柏、牡丹皮、茯苓、生地黄、白芍，其中，知母滋肾阴、泻肾火，黄柏善泻肝肾相火，牡丹皮善清透阴分伏热，生地黄亦可养阴津而泻伏热，四味药皆具有滋阴降火之效，这与性早熟的病因病机相吻合，即阴阳平衡失调，阴虚火旺，相火妄动，或肝郁化火，由此可见，众医家治疗性早熟以滋阴降火、疏肝泻火为治则。此外，茯苓宁心、安神，白芍养血敛阴、平抑肝阳，分析其原因可能是针对医家考虑儿童因性格等原因导致肝失调达，肝经郁滞，日久化火，使得“天癸”早至，加之国内有研究证实[16-17]，性早熟儿童抑郁情绪比例显著高于正常的健康儿童。国外亦有文献报道[18]，月经初潮早的女孩比同龄女孩在青春期早期的抑郁症状水平高，因此，疏肝解郁、养血安神之药在治疗性早熟的過程中亦为重点。

3.2 基于关联规则的组方规律分析

基于关联规则对纳入的处方进行分析，用药模式中使用频次较多的组合分析其规律，发现中药治疗性早熟的核心药对都是归属于肾经间的药物相配伍。因本病的病位主要在肾，因此，选用归属于肾经的药物进行配伍，以调节肾的阴阳平衡，从根本上治疗本病。

在此基础上进一步分析中药治疗性早熟用药组合间的关联规则，置信度越接近 1，箭头前后两组药物同时出现的频率越大，由此可见黄柏、生地黄、知母组合同时出现并使用的频率最高。对于本病医家多认为其属本虚标实之证，即由肾阴虚、相火旺所致，故以采用滋阴降火之法居多，从黄柏、生地黄→知母的置信度最高也可印证。

3.3 基于熵聚类的方剂组方规律分析

基于改进的互信息法，对药物间关联度结果进行分析，关联系数较高的药对间组合，除滋阴泻火、疏肝解郁的中药外，还出现了益气健脾药如白术，破血行血药如三棱，还有最降痰气、善开郁结的浙贝母，燥湿化痰的半夏等。此外，基于复杂系统熵聚类提取的核心组合中，除滋阴降火、疏肝解郁的配伍外，出现了软坚散结、行气散瘀、滋补肝肾、凉血除蒸等功用的组合，这些都提示临床用药应结合患儿的体质、发病原因及现状，拓宽治疗思路。

此外，基于无监督熵层次聚类的分析方法，得出中药治疗性早熟新处方的核心组合，并进一步得到5个治疗本病的新处方。从新处方的药物组成上分析，治法以补益肝肾、养阴清热，兼益气生津、行气散结为主。有学者认为，肾阴亏损，精血不足，阴不制阳，致使相火妄动，则“天癸”早至而为病。然亦有医家认为脾虚痰结也是主要病机[19-21]。由此可见，新的处方虽看似平常，并无特殊治法或用药，但却紧抓本病病机，且组方结构合理。

综上所述，本研究通过挖掘中药治疗性早熟的用药特点及规律，基于关联规则的分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类等多种数据挖掘方法，提取了中药治疗性早熟以补益肝肾、养阴清热，兼益气生津、行气散结为主要治则的新处方，为临床提供新的处方参考，望能更好地服务于临床实践。

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（收稿日期：2018-11-13 本文编辑：张瑜杰）