以皮肤损害为首要表现的巨细胞病毒感染一例

陈怡雯 苏婷 张美华 崔婷 鲁严 苏忠兰

1南京医科大学第一附属医院皮肤科 210029；2南京医科大学第一附属医院检验科 210029

巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一种机会感染性病原体，正常人感染后可无症状或仅表现为一过性发热、乏力、白细胞减少、血小板减少、肌肉酸痛等，但在免疫抑制患者，可表现为多器官损害，甚至导致死亡。10%～25%的CMV感染者可出现皮疹，但是由组织学证实的皮肤巨细胞病毒感染很少见，可能由于其临床表现缺乏特异性及病理改变不易识别，极易造成漏诊和误诊。累及皮肤的巨细胞病毒感染患者病情发展极为迅速，皮损出现后6个月内患者死亡率高达85%，因此对该病早期诊治具有重要意义［1］。以“巨细胞病毒”、“皮肤”、“红斑狼疮，系统性”等为关键词检索中国生物医学文献服务系统、中文生物医学期刊数据库、维普资讯网、中国知网、万方医学网等数据库（建库至2017年10月），发现合并CMV活动性感染的系统性红斑狼疮（SLE）患者混合感染的发生率高，呼吸道、皮肤黏膜、口腔为合并感染最常见的部位，病原多为EB病毒、单纯疱疹病毒、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、曲霉菌等，但皮肤CMV感染未见报道。我们诊治1例SLE伴皮肤CMV感染。

病历资料

患者女，46岁，因口周水疱、糜烂、痛3个月，左臂红斑、水疱、糜烂6周于2016年12月就诊。患者3个月前出现口周水疱，逐渐增多增大，相互融合，继而糜烂、结痂，水疱破裂，张口活动时伴明显疼痛。6周前左前臂出现红斑、水疱，水疱破裂糜烂，范围渐扩大，迁延不愈。2周前左上臂出现与前臂类似的红斑、水疱。病程中患者有一过性发热，热峰38.3℃，伴乏力、纳差。既往患系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎12年；2004年于苏州大学附属第一医院行肾脏穿刺示WHO病理分型为Ⅳ型弥漫增殖性肾炎，近5年未随访。此次就诊前5个月出现狼疮活动，于外院住院治疗（甲泼尼龙80 mg/d，吗替麦考酚酯1.5 g/d，羟氯喹0.2 g每日2次），病情好转后缓慢减量，现口服醋酸泼尼松30 mg/d，吗替麦考酚酯1 g/d。

皮肤科检查：见图1。口周见不规则水疱，部分糜烂结痂，相互融合；左前臂屈侧见一直径约6 cm的暗红斑，红斑中央见直径约4 cm的糜烂面，上有少许血性渗出；左上臂见一约3 cm×2 cm大小红斑，中央可见一松弛性水疱；腹部见弥漫性瘀点、瘀斑，压之不褪色；口腔、生殖器黏膜未见异常。皮损组织病理（左上臂）：表皮松解坏死，表皮内水疱形成，并可见气球样变及网状变性，水疱内见含有多个核的巨细胞及鹰眼样病毒包涵体，真皮浅中层血管周围及胶原间见大量以淋巴细胞为主的炎症细胞、外渗的红细胞及核尘，个别血管管壁见中性粒细胞（图2A、2B）。进一步用人CMV病毒核酸定量检测试剂盒（广州市中山大学达安基因股份有限公司）通过荧光定量PCR进行病毒载量检测：左前臂皮损分泌物CMV DNA 1.31×103拷贝/ml（参考值＜500拷贝/ml，图3），EBV DNA阴性；血清CMV DNA、EB病毒（EBV）DNA均阴性。病毒血清学检查：抗CMV IgG阳性，抗CMV IgM阴性。1周后再次检测，患者血清CMV DNA 8.04×103拷贝/ml，尿液CMV DNA 1.64×104拷贝/ml。左上臂皮损免疫组化染色：表皮松解的大细胞内CMV抗原染色阳性（图2C），单纯疱疹病毒阴性。抗HIV抗体阴性。T细胞亚群：CD4+T细胞0.273（参考值0.285～0.605），CD3+CD4+细胞/CD3+CD8+细胞比值0.78（参考值0.9～3.6），余未见异常。

图1 皮肤巨细胞病毒感染患者治疗前临床表现1A：口周不规则水疱，部分糜烂结痂；1B：左前臂屈侧红斑，上有糜烂渗出，边缘结痂；1C：左上臂红斑，中央见一水疱 图2左上臂皮损组织病理及免疫组化检查2A：表皮松解坏死，真皮浅中层血管周围及胶原间见大量淋巴细胞为主的炎症细胞及核尘（HE×100）；2B：坏死表皮内见病毒包涵体样结构（HE×400，箭头所示）；2C：免疫组化染色示巨细胞病毒抗原染色阳性的巨细胞（×400，箭头所示）

诊断与治疗

结合以上临床表现及辅助检查，诊断为皮肤巨细胞病毒感染。

治疗前检测患者肾功能，示血肌酐238.3 μmol/L（换算后肌酐清除率约24.7 ml/min），予更昔洛韦胶囊500 mg每日1次口服，氧化锌油及更昔洛韦软膏外用，2周后口周水疱、血疱逐渐愈合，前臂糜烂面逐渐缩小、结痂（图4）。但随后患者出现重症肺部感染，病情发展迅速，3周后因多脏器功能衰竭死亡。

讨论

根据病毒感染时序，CMV感染可分为原发感染、潜伏感染和病毒再激活。原发感染即宿主初次感染CMV，可无症状或者症状较轻，随后进入潜伏感染状态，当机体免疫力（尤其细胞免疫）下降或者处于免疫抑制状态时，病毒可以再激活，累及多种器官，如消化道、肺、肝脏、脑、肾脏、心脏、视网膜、骨髓、皮肤等，往往预后不佳或导致死亡。CMV再激活的主要危险因素包括：宿主一般情况差（如年龄大、白细胞减少、淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症等）、有基础疾病及免疫抑制程度重和持续时间长［2］。美国移植协会根据有无病毒复制及临床症状作以下定义［3］：CMV感染指存在CMV复制，不管有无临床症状（不同于CMV潜伏感染）；CMV病指存在CMV复制并引起相应临床症状和体征。皮肤CMV感染可认为是CMV病的一种类型。

由组织学证实的皮肤CMV感染很少见［1］。Nakoneczna和Kay［4］于1967年报道1例既往体健的老年女性皮肤CMV感染表现为肛周溃疡。随着器官移植及AIDS患者的增多，皮肤CMV感染报道逐渐增多，但往往只见于这两类患者［5-6］，其他情况很罕见［7-9］。皮肤CMV感染临床表现缺乏特异性，可为斑疹、丘疹、溃疡、结节、疣状斑块、硬斑、紫癜、瘀斑、水疱等多种类型皮损，以肛门及外生殖器部位溃疡最为常见［10，5-6］，这与消化道受累在CMV感染中最常见相一致，可能与消化道中再激活的病毒随粪便排出时感染肛周皮肤有关［11］。本例患者有红斑狼疮病史，皮疹出现前2个月开始接受糖皮质激素及吗替麦考酚酯的联合治疗，CD4+T细胞降低，CD4/CD8比值降低，提示免疫功能尤其细胞免疫功能降低，为CMV的再激活提供了条件。该患者皮损表现多样，有红斑、丘疹、水疱、糜烂、紫癜等，或许反映了CMV引起皮肤病变的动态改变。该患者出现多处皮疹，可能是病毒感染血管内皮细胞或发生病毒血症后血行播散的结果［12］。该病诊断主要依靠辅助检查。

图3 巨细胞病毒（CMV）DNA荧光定量PCR扩增曲线3A、3B：分别为患者皮损分泌物和血清CMV DNA扩增曲线（箭头所指），左侧4条为标准曲线

图4 皮肤巨细胞病毒感染患者治疗后临床表现4A：口周糜烂愈合；4B：左前臂糜烂愈合结痂，范围缩小；4C：腹部弥漫性大小不等瘀点瘀斑

CMV磷 酸化 糖蛋 白65（pp65）抗原 和CMV DNA检测可辅助诊断及监测治疗效果［13］。pp65抗原检测是根据外周血白细胞中CMV pp65抗原水平估计被感染细胞的数量从而评估病毒复制量，具有较高的敏感度和特异度，但因检测对象为白细胞，在白细胞减少的患者，检测敏感度降低。CMV DNA检测敏感度高，且全血比血浆病毒载量更高，可更早检测出CMV DNA。CMV DNA载量≥3倍升高提示病毒复制，但组织侵袭性CMV病患者pp65抗原及CMV DNA检测结果可为阴性或呈低水平阳性。上述两种检测方法的结果具有较好的一致性［13-14］，但仍推荐联合使用以提高感染检出率。本例患者于皮疹出现3个月后初次检查血清CMV-DNA为阴性，1周后转为8.04×103拷贝/ml，提示免疫功能损害、病毒迅速复制。

组织学发现常常是该病的诊断线索，虽敏感度不高，但具有较强的特异度。被病毒感染的细胞肿大变圆，出现特征性巨细胞，其核内可见由透明晕包绕的圆形、嗜碱性鹰眼样包涵体，胞质内也可见群集分布的包涵体。包涵体多出现于血管内皮细胞，也可在成纤维细胞、巨噬细胞及汗腺导管上皮等细胞中。有学者认为光镜下找巨细胞有至少12%的假阴性可能，因此怀疑CMV感染时应常规行免疫组织化学染色以提高敏感性［6-7］。

用血清学方法测CMV IgG、IgM早期诊断价值不高，因为血清学转化耗时较长。IgG阳性提示既往感染，IgM在原发感染及病毒再活化时可阳性，但免疫抑制的患者可阴性。本例患者IgG阳性提示既往感染，存在病毒再活化的可能性，但IgM阴性，可能由于其产生具有滞后性或患者免疫低下不足以产生相应抗体。

本例患者皮损组织病理见到特征性病毒包涵体，并由免疫组化证实CMV抗原阳性，血清CMV DNA在1周内由阴转阳。根据CMV迅速复制及皮肤的组织学改变，皮肤CMV感染诊断成立。

缬更昔洛韦或更昔洛韦是CMV DNA血症、CMV外周器官损害的一线治疗药物，分诱导和维持两个治疗阶段。膦甲酸、西多福韦可作为更昔洛韦抵抗时的二线或三线用药。本例患者用药前检测血常规和肝肾功能，除中度贫血及轻度淋巴细胞减少外，无明显异常，根据肌酐清除率确定更昔洛韦胶囊剂量为500 mg每日1次口服，每3～5天复查血常规、肾功能、24 h尿生化，治疗期间未发现血常规或肾功能改变。

本例患者在皮疹好转后出现的重症肺部感染与CMV可能存在直接或间接联系。既往报道的以皮肤溃疡、慢性干咳、发热、视力减退为主要表现的肾移植患者，尸体活检显示皮肤、肝、肺、肾、眼、肾上腺等多器官均有受累［15］，可见CMV可以导致隐匿的系统性感染。本例不能排除存在其他系统感染的可能，但遗憾的是患者虚弱难以配合完成相应检查以明确诊断。此外，CMV感染常伴多种病原体的混合感染，这些都有可能造成严重的肺部感染。

总之，随着新型免疫抑制剂的使用增多，CMV感染的易感人群有扩大趋势，皮肤较其他系统取材相对容易，因此，诊断皮肤CMV感染时应警惕其他系统感染的可能性，借助相应的辅助检查，尽早诊断，合理治疗。

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