13例Cronkhite-Canada综合征临床诊治分析

王红霞, 闫斌,周正华, 王 静, 窦 艳

王红霞, 周正华, 王静, 天津中医药大学第一附属医院消化科 天津市300183

窦艳, 闫斌, 中国人民解放军总医院消化科 北京市 100853

核心提要： 本文通过对13例Cronkhite-Canada综合征患者的临床特点进行分析, 认为其发病多为中年以后多见, 临床表现可见胃肠道多发息肉及伴有外胚层的改变.目前治疗内科治疗可以采用激素治疗、粪菌移植治疗及营养支持治疗.

0 引言

Cronkhite-Canada综合征(cronkhite canada syndrome,CCS)又称为胃肠道息肉、色素沉着、秃发及指甲营养不良综合征, 1955年才被首次报道[1], 该病临床罕见, 国内1985年才见报道.多在中年以后发病,目前病因不明,多数研究认为是获得性、非遗传性疾病, 国内外均多见个例报告, 从世界文献中收集的病例来看有75%来自日本[2].近年来对CCS的个案报道日渐增多, 临床医生对该病的认识逐渐提高.本文回顾性分析天津中医药大学第一附属医院及中国人民解放军总医院消化科收治的13例患者临床资料, 对临床疗效进行分析, 以期提高对本病诊疗的认识.

1 材料和方法

1.1 材料 收集2000-01/2018-10天津中医药大学第一附属医院及中国人民解放军总医院消化科收治的13名CCS患者的临床资料.13例均符合CCS诊断主要标准：(1)发病年龄以中老年为主, 无息肉病家族史; (2)典型的消化道症状; (3)有外胚层改变, 如脱发、甲萎缩、皮肤黏膜色素沉着等; (4)检查证实消化道息肉存在; (5)随着病情进展, 出现低蛋白血症、贫血等.

1.2 方法 采用回顾性分析的方法, 将收集的病例资料进行汇总, 对一般人口学特征、临床表现、辅助检查、治疗及预后等采用Excel软件进行汇总.

统计学处理使用SPSS 22.0统计软件进行统计学处理, 辅助检查是计量资料人口学特征及临床表现为计数资料, 以百分率表示计学处理.

2 结果

2.1 流行病学特征 本组病例男性11例(84%), 女性2例(16%), 发病年龄44-81岁(表1), 平均年龄60.9岁, 病程2月-5年.本组病例来源： 北京市2例, 辽宁省3例(其中1例有国外生活史), 河南省2例, 天津市2例, 河北省2例, 山西省1例, 吉林省1例.

2.2 首次就诊症状、临床表现及实验室检查 食欲不振、腹泻、消瘦、胃肠息肉及合并外胚层改变为本病常见临床表现.(1)食欲不振、厌食3例(23%), 常伴有味觉减退; (2)慢性腹泻者6例(46%), 多为间歇性发作, 黄色糊状便或大量稀水样便; (3)查体发现胃肠镜息肉就诊者2例(15%), CCS息肉多呈胃肠道弥漫散在分布, 无蒂,圆球形, 一般仅0.5 cm大小, 表面光滑, 粉红色, 有大量黏液附着; (4)体重下降8例(61%), 下降最多者约20 kg; (5)腹痛3例(23%), 主要位于上腹、脐周或全腹部, 间断性隐痛、钝痛或绞痛; (6)4例贫血(30%), 均为轻度贫血, 最低108 g/L(表2); (7)7例(53%)出现脱发, 1例合并出现腋毛、阴毛脱落; 1例合并出现眉毛脱落; (8)5例(38%)出现低蛋白血症, 最低18.3 g/L(表2); (9)11例(92%)出现皮肤色素沉着, 多见于口周、四肢皮肤; (10)11例(92%)出现指(趾)甲脱落, 常见新旧指(趾)甲交替出现.

表1 发病年龄分布

表2 血红蛋白及血清白蛋白实验室指标

表3 肠息肉分布部位

表4 胃镜病理分型

表5 肠镜病理分型

2.3 内镜表现及病理 本组病例均完善胃镜、肠镜检查.完成小肠镜检查者1例, 未发现异常; 小肠造影检查1例,未见异常; 胶囊内镜检查1例, 内镜下见十二指肠蓝紫色改变, 未见息肉.胃镜发现息肉6例, 结节样增生3例, 本组病例中, 食管均未见明显异常, 病变位于胃窦2例, 贲门以下至胃窦广泛分布5例, 十二指肠1例; 肠镜发现息肉9例(具体部位见表3).本组患者共完成胃镜病理检查15次(表4), 共完成结肠病理21次(表5), 完成回肠末端病理5次, 慢性炎症3例(60%), 炎性息肉1例(20%), 增生性息肉1例(20%), 5例患者病理见大量嗜酸性粒细胞浸润.

2.4 误诊情况 1例误诊为炎症性肠病, 接受糖皮质激素和美沙拉嗪缓释颗粒剂治疗; 2例误诊为胃多发息肉, 进行内镜下治疗并接受质子泵抑制剂治疗; 1例误诊为嗜酸性胃肠炎, 接受糖皮质激素治疗.

2.5 治疗与随访 本组患者均接受静脉营养支持治疗, 在此基础上, 6例患者接受糖皮质激素治疗; 4例接受粪微生态制剂移植治疗; 1例患者接受糖皮质激素及粪微生态制剂移植联合治疗; 1例患者接受口服中药治疗; 1例因肺部恶性肿瘤死亡.

临床好转： 全部患者中, 糖皮质激素治疗组、粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治疗组、糖皮质激素FMT联合治疗组、中药治疗, 均获得临床好转,主要表现为头发再生, 体重增加.

内镜好转： 糖皮质激素治疗组中1例1年后复查胃肠镜息肉基本消失, 随访10年复查胃镜未见息肉, 结肠可见结肠0.3 cm扁平息肉, 行内镜下钳除; 粪微生态制剂移植治疗组中, 3例患者粪微生态制剂移植后10 mo复查, 息肉明显消失(图1); 1例患者接受糖皮质激素及粪微生态制剂移植联合治疗, 7 mo糖皮质激素逐渐减量并接受3次FMT后胃肠镜表现明显较前好转.

这就是我们最后一次看到荷默·伯隆。至于爱米丽小姐呢，我们则有一段时间没有见到过她。黑人拿着购货篮进进出出，可是前门却总是关着。偶尔可以看到她的身影在窗口晃过，就象人们在撒石灰那天夜晚曾经见到过的那样，但却有整整六个月的时间，她没有出现在大街上。我们明白这也并非出乎意料；她父亲的性格三番五次地使她那作为女性的一生平添波折，而这种性格仿佛太恶毒，太狂暴，还不肯消失似的。

3 讨论

CCS是罕见的非遗传性疾病, 男女均可发病, 男性多于女性, 多在中年以后发病, 国外亦有15岁男性发病的个案报道[3], 主要特征为弥漫性胃肠道息肉伴皮肤黑斑、脱发、指(趾)甲萎缩、腹泻、腹痛、厌食、味觉减退、体重下降、贫血、低蛋白血症等.本病最常见的最初的症状是腹泻和味觉障碍.通常腹泻之后是皮肤和指甲的变化.患者也有完全或部分食欲丧失, 体重减轻, 持续性或间歇性腹痛.胃肠道吸收不良导致营养不良、贫血、电解质紊乱和蛋白质丢失肠病.息肉分布可以遍及整个胃和结肠(90%), 小肠(80%), 直肠(67%), 但食管罕见[4], 这些息肉获得的组织病理学标本显示, 这些息肉与幼年息肉、腺瘤性息肉或炎性息肉相似, 但它们还具有显著的基质和固有层水肿变化、嗜酸性炎症、囊性扩张和腺体扭曲[5].经典的CCS皮肤病三联征包括脱发、皮肤色素沉着和指甲营养不良.图2为典型的CCS皮肤和指甲表现; 图3为典型胃肠息肉表现.

CCS的病因目前尚不清楚.到目前为止, 还没有强有力的证据表明家族倾向.本组资料中亦无家族史的患者.既往研究表明CCS具有常见于胃肠道其他免疫紊乱的组织学特征, 息肉处IgG4阳性细胞数显著增多提示可能有免疫机制参与[4,6], 临床病例证实激素治疗本病有效,这些都说明CCS发病可能与自身免疫相关.临床报道患有CCS的患者的指甲基质病理学组织学评估显示基质肉芽肿.由于基质性高肉芽肿常见于多种炎性指甲疾病中, 本研究指出, 炎症过程可能是CCS的重要致病因素之一[7].

CCS诊断主要依据典型的外胚层改变和消化道息肉的存在.消化内镜是本病最直接的检查手段[4].日本学者Goto[2]根据本病的发病经过, 将其分为5型：Ⅰ型(腹泻型), Ⅱ型(味觉减退型), Ⅲ型(口腔干燥型), Ⅳ型(腹部不适型)及Ⅴ型(毛发脱落型), 以前两型最常见.CCS无明显的遗传性和家族性, 息肉广泛分布在胃、小肠、结肠, 具有典型的肠外表现.息肉有恶变倾向, 文献报告CCS合并恶性肿瘤概率为13%[8].

到目前为止, 对于CCS尚缺乏有效的治疗手段, 文献报道常用的治疗方法主要是内科保守治疗和外科治疗.内科保守治疗： 糖皮质激素、膳食补充剂、免疫调节剂、柳氮磺胺吡啶、抗肿瘤坏死因子抗体和抗生素均显示出一定的疗效[9].通过静脉营养和肠道内要素营养等方法补充热量、电解质、维生素、微量元素等.有报道进行单纯营养支持治疗, 患者皮肤毛发症状消失并在以后随访的5年内未出现复发迹象[10].文献报道多数患者伴有胃酸缺乏或降低, 故应慎用抑酸药物.对于有HP感染的CCS患者可行根除HP根治治疗, 临床症状可部分消失[11].味觉减退的CCS患者在硫酸锌治疗后味觉恢复, 消化道症状也逐渐好转[12].文献有西罗莫司治疗本病的报道, 在2 wk和8 wk内分别具有明显的临床疗效和内镜下明显改善[13].本组病例中使用激素及FMT治疗均取得满意疗效.对于较大息肉可考虑行高频电凝切除以减少癌变几率.中医中药治疗本病辨病为虚劳者较多, 认为病位在脾、肝、肾三脏.治疗以健脾益肾为主,临床多见个案报道.外科治疗： 手术切除病变肠段被认为是保守治疗无效时的方法[14].

FMT是通过建立消化道正常菌群结构来治疗肠道菌群失调的消化道疾病, 最早报道见于1958年, 用于治疗伪膜性肠炎.近年来FMT应用于难辨梭状芽孢杆菌感染性肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、疲劳综合征、胰岛素抵抗型糖尿病、特发性血小板较少性紫癜、多发性硬化症, 还可用于治疗肠道免疫缺陷和过敏、肥胖、非酒精性脂肪肝、帕金森病和儿童自闭症等与肠道微生态失衡相关的疾病[15].本组患者中5例患者接受了FMT治疗, 3例患者临床症状改善明显, 临床疗效显著, 期待更进一步的研究, 为CCS的治疗提供更好的治疗方法.

图1 镜检息肉结果.A： 治疗前; B： 治疗后.

图2 Cronkhite-Canada综合征皮肤和指甲表现.A： 与健康人相比, CCS患者手部皮肤色素沉着变化; B： 指甲脱落, 呈现新甲和旧甲交替; C：双足皮肤色素沉着; D： 面部色素沉着.

图3 Cronkhite-Canada综合征胃肠息肉表现.A： 胃底部可见多发息肉, 表面充血, 并见黏液附着; B：十二指肠部可见多发息肉形成; C： 乙状结肠可见多发息肉形成; D： 降结肠可见多发息肉形成, 表面充血.

文章亮点

实验背景

Cronkhite-Canada综合征(cronkhite canada syndrome,CCS)为消化科临床罕见病, 目前文献大多以个案报道为主, 由于认识不足, 常导致患者治疗延迟.临床无统一的治疗方案.通过对13例患者的临床特点及治疗进行回顾性分析, 以期提高临床诊断率及临床疗效.

实验动机

分析总结CCS的临床特点, 提高临床诊断, 为疾病的治疗提供新的方法.

实验目标

总结CCS患者的临床特点及有效的治疗方法.

实验方法

采用回顾性分析的研究方法.

实验结果

对CCS的临床特点进行的系统总结, 明确发病年龄, 胃肠道息肉常见部位及病理情况, 主要就诊症状.目前治疗主要以基础营养支持及糖皮质激素治疗为主, 粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)为有效的治疗方法.

实验结论

以中年患者发病为主, 胃肠道多发息肉为主要表现, 可伴有脱发、色素沉着、脱甲等外胚层改变, 可伴有贫血和低蛋白血症.基础营养支持治疗、糖皮质激素治疗有效, FMT有望成为新的治疗方法.

展望前景

随着临床报道的增多, 消化科医生对CCS有了更深入的认识, 目前关于糖皮质激素、FMT等实验研究正在临床广泛开展, 有望提高CCS患者的生存率.