聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张的近远期疗效

尹 竞, 苟园园, 夏佳薇, 周智航, 何 松

尹竞, 苟园园, 夏佳薇, 周智航, 何松, 重庆医科大学附属第二医院消化内科 重庆市 400010

核心提要： 内镜下聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张, 在提高术后静脉曲张改善率、减少早期再出血率、提高生存率等方面疗效确切, 此疗法不会增加合并胃肾分流、脾肾分流等的患者术后发生异位栓塞的风险.

0 引言

食管胃底静脉曲张出血是失代偿期肝硬化患者死亡的主要原因, 止血及预防再出血是治疗中的关键环节.目前, 套扎、硬化剂和组织胶治疗均为治疗食管静脉曲张出血的一线疗法, 内镜下使用组织胶治疗胃底曲张静脉出血成为首选方案.目前国内外关于胃镜下碘油联合组织胶治疗胃静脉曲张的报道较多, 但聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张的报道较少, 且实验数据样本量较少、随访时间较短, 既往文献均将合并分流作为组织胶治疗的危险因素, 对于合并分流的肝硬化胃静脉曲张的组织胶治疗无确切报道.本文通过评价2013-11/2018-10于重庆医科大学附属第二医院行胃镜下聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张的疗效, 并与现有国内外相关文献结果进行对比, 旨在为此类患者寻找安全、高效、快捷、操作方便的治疗方法积累理论和实践支持.

1 材料和方法

1.1 材料 选取2013-11/2018-10于重庆医科大学附属第二医院行胃镜等相关检查确诊为胃静脉曲张并行胃镜下聚桂醇联合组织胶治疗的患者93例, 若合并食管静脉曲张则行内镜下套扎治疗.所有患者均签署之情同意书.所有患者中男59例, 女34例,年龄28-84岁, 平均年龄52.41岁±10.9岁.肝炎性肝硬化75例、酒精性肝硬化7例、原发性胆汁性肝硬化7例、其他原因肝硬化4例.肝功能Child-Pugh分级A级57例、B级30例、C级6例.肝病终末期评分为48-83分, 平均58.89分±5.43分.入院后完善腹部CT静脉造影及磁共振等明确合并门静脉血栓者25例, 合并胃肾分流、脾肾分流等共计11例(图1A-D和2A-B).完善胃镜检查明确合并门脉高压性胃病共计88例.按照《食管胃静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案(2003年)》[1,2]对所有患者肝硬化胃静脉曲张进行分型： 胃食管静脉曲张(gastroesophageal varix type,GOV)1型： 65例, GOV2： 17例, GOV3： 4例, 孤立的胃静脉曲张1型(isolated gastric varix type 1, IGV1)： 7例.本次治疗前均未行降低门脉压手术、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS)、经静脉逆行性球囊栓塞术等相关肝硬化胃静脉曲张的治疗, 无合并其他重要脏器及器官衰竭病症： 心力衰竭、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、非肝脏恶性肿瘤等;无对组织胶、碘油、聚桂醇过敏或有胃镜检查禁忌症.内镜器材： 胃镜型号为Olympus GIF-Q150, 注射针为奥林巴斯内镜专用注射针.康派特组织胶黏合剂(α-cyanoacrylate, α-氰基丙烯酸正丁酯,北京瞬康医用胶有限公司), 0.5 mL/支, 聚桂醇为国产聚桂醇注射液(陕西天宇制药有限公司).

1.2 方法

1.2.1 治疗方法： 术前履行告知义务并签署相关知情同意书, 并根据患者个体情况酌情给予抑酸、止血及输液等对症治疗.术中肝硬化胃底曲张静脉按新三明治方法注射, 即聚桂醇一组织胶一聚桂醇序贯注射, 聚桂醇3-5 mL、组织胶0.5-2 mL(根据曲张静脉的来源血管以及外在曲张胃静脉大小选择组织胶注射量)和聚桂醇2-3 mL.术后24-48 h禁食, 然后给予全流质饮食, l wk后过渡到半流质饮食; 予以抑酸及降低门脉压的药物持续静滴2-3 d, 并根据个体病情充分补充液体入量; 监测生命体征及出血情况.

1.2.2 术后随访： 术后随访胃镜, 腹部增强电子计算机断层扫描, CT静脉造影, 磁共振成像, B超, 血图分析、肝功、凝血象、电解质等, 明确并记录肝硬化胃静脉曲张改善情况、有无异位栓塞、早期(1-14 d)再出血、总体再出血、再出血原因、术后不良反应、是否追加外科手术等情况.根据每次复查结果决定是否需要重复治疗, 统计术后6 mo、12 mo、18 mo生存率、死亡率及其死亡原因.

1.2.3 术后疗效判定标准： 肝硬化胃静脉曲张改善标准：参照国内通用的昆明标[3].(1)显效： 肝硬化胃底静脉曲张由团块或结节变为条索状并缩小超过50%或消失; (2)有效： 肝硬化胃底静脉曲张有所缩小但是不足50%; (3)无效： 肝硬化曲张静脉无改变或不能有效控制出血者.再出血原因判断： (1)排胶出血： 复查胃镜, 可见原注射部位排胶改变或排胶部位残留鲜血、咖啡样液体或血痂; (2)溃疡出血： 随访胃镜下可见原注射处发生溃疡糜烂, 少量渗血或残余鲜血、咖啡样物质及血痂; (3)肝硬化胃底静脉曲张破裂再出血： 复查胃镜, 可见静脉曲张仍然存在, 红色征阳性或胃底残留鲜血或咖啡样液体,但无明显排胶改变及溃疡糜烂.

统计学处理应用SPSS 22.0统计软件进行分析, 正态分布的计量资料以mean±SD表示, 非正态分布的资料使用中位数表示.单因素分析中, 计数资料比较用χ2检验, 多因素分析采用Logistic回归统计方法, 并计算出独立危险因素的OR值及其95%CI.P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 术后肝硬化胃静脉曲张改善情况 93例患者, 中位随访时间为29.5 mo(1-58 mo), 其中有效44例(47.31%),显效34例(36.56%), 总体改善率为83.87%.远远高于既往碘油联合组织胶治疗的改善率(52.9%-62.6%)[4-8](图3A-C)(表1).93例患者中, GOV1型： 65例, GOV2型： 17例,GOV3型： 4例, IGV1型： 7例.GOV1型术后显效22例, 有效33例, 术后改善率占GOV1型的84.62%(55/65); GOV2型术后显效9例, 有效4例, 术后改善率占GOV2型的76.47%(13/17); GOV3型术后显效2例, 有效2例, 术后改善率占GOV3型的100%(4/4); IGV1型术后显效1例, 有效5例, 术后改善率占IGV1型的85.71%(6/7).经治疗后4种亚型的肝硬化胃静脉曲张改善情况无明显差异.

2.2 术后异位栓塞发生率 术后异位栓塞发生率0%, 低于既往文献报道的碘油联合组织胶治疗术后的异位栓塞率(0.2%-7%)[4-6].Sarin等[1]的研究显示内镜下碘油联合组织胶治疗术后有发生肺栓塞、脑栓塞等情况, 但本研究所有患者均未发生术后异位栓塞.

2.3 术后再出血率 93例胃静脉曲张行聚桂醇联合组织胶栓塞术治疗, 每例注射1-4次, 平均1.28次±0.63次.早期再出血率为1.08%, 低于既往国内外文献报道的碘油联合组织胶治疗术后的早期再出血率.总体出血率为34.41%(32/93), 与既往文献相符(24.1%-36.5%)[4,5,7-15](表2).

2.4 术后再出血原因 32例再出血患者中排胶出血2例(2.15%), 肝硬化胃底静脉曲张破裂再出血9例(9.68%),溃疡出血4例(4.3%), 其他原因所致出血17例(18.26%).其中排胶出血率、肝硬化胃底静脉曲张破裂再出血率均低于既往文献报道的碘油联合组织胶治疗术后的出血率[5,6,16](表3).为进一步明确内镜治疗后再出血相关因素, 本研究分别对再出血与未出血两组患者组间各临床数据进行单因素和多因素Logistic分析, 单因素分析结果表明Child-Pugh分级、病因、门脉高压性胃病均有统计学意义(P＜0.05); 多因素Logistic分析结果表明只有Child-Pugh分级有统计学意义(P＜0.05)(表4).

图1 门静脉系统血管CT静脉造影成像, 可见食管胃底静脉曲张侧枝循环开放.A： 1例患者食管胃底静脉重度曲张,胃肾分流形成; B： 1例患者食管胃底静脉重度曲张,胃肾分流形成; C： 1例患者食管胃底静脉中度曲张, 胃肾分流形成; D： 1例患者食管胃底静脉中-重度曲张, 胃肾分流形成.

图2 门静脉系统血管CT静脉造影成像, 可见食管胃底静脉曲张侧枝循环开放.A-B： 在CT静脉造影不同层面, 同1例患者食管胃底静脉曲张,脾肾分流形成.

2.5 术后并发症及合并症 93例患者中术后发热2例(2.15%), 腹痛14例(15.05%), 符合既往文献报道.术后溃疡形成48例(51.61%), 高于既往文献报道的碘油联合组织胶治疗的术后溃疡形成率(10%-15%)[4,5].病程中合并肝细胞癌患者5例(5.38%).

2.6 术后追加外科手术 93例患者中因门脉高压、脾大等高危出血因素或多次治疗无效追加外科手术者为18例(19.35%), 均为择期手术, 其中行TIPS术者4人(4.3%),脾切除术者14人(15.05%), 既往文献无相关报道.

2.7 术后生存率及死亡率 术后6 mo生存率为97.85%,12 mo生存率为96.77%, 18 mo生存率为94.62%, 均远高于既往文献报道的碘油联合组织胶治疗的术后生存率[4,16](表5).随访期间总体死亡率为8.6%, 死于消化道大出血者2人(2.15%), 死于肝功能衰竭者5人(5.38%), 死于肝癌转移者1人(1.08%).

3 讨论

目前, 国内外普遍认为肝硬化胃静脉曲张出血首选组织粘合剂注射治疗.传统的治疗方法为“三明治夹心法”(碘油-组织胶-碘油), 已取得了较好的治疗效果.但是由于碘油是一种栓塞剂, 可通过胃肾分流道、脾肾分流道导致异位栓塞.此外, 组织胶本身也存在不足, 其致局部炎症及血管纤维化作用弱, 胃静脉曲张不易消失, 不能阻止产生新的曲张静脉, 仍有胃底静脉曲张出血的风险.而聚桂醇作为最常用的硬化剂, 能被人体所吸收, 在静脉注射后损伤血管内皮, 引起静脉内膜炎并导致内膜肿胀、血栓形成, 最终引起静脉的机化和消失[17].聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张, 聚桂醇引起的化学性炎症促进形成血栓, 从而阻塞血管产生止血效果[18].同时聚桂醇可使黏膜表层及深层的曲张静脉逐渐减轻或闭塞, 能有效消退曲张静脉, 从而显著降低静脉曲张复发率和再出血率.组织胶遇到血液快速固化, 有效地封堵曲张静脉及注射针孔, 从而避免和减少即时注射针孔出血概率[19], 同时可以使聚桂醇停留在血管内, 降低了异位栓塞的发生率.聚桂醇又可以加速硬化速度, 充分闭塞血管, 可以降低随后注入血管的组织胶漂移引起异位栓塞[16], 同时可以减少组织胶的用量, 加快排胶速度, 降低组织胶脱胶时发生再出血的概率.二者相辅相成, 起到迅速闭塞和消退曲张静脉、降低脱胶所致异位栓塞的作用[20].

表1 术后静脉曲张改善情况比较(%)

表2 再出血率比较(%)

表3 再出血原因比较(%)

图3 1例肝硬化胃静脉曲张患者行胃镜下聚桂醇联合组织胶治疗及其术后随访内镜影像.A： 治疗前的肝硬化胃底静脉重度曲张; B： 聚桂醇+组织胶治疗中, 可见肝硬化胃底静脉曲张明显实变; C： 治疗后1 mo复查可见肝硬化胃底曲张静脉基本消失.

本研究联合聚桂醇及组织胶治疗胃静脉曲张总体改善率为83.87%, 远高于既往文献报道碘油联合组织胶的改善率, 早期再出血率为1.08%, 低于文献报道, 且术后异位栓塞的发生率为0%, 很好的印证了上述理论.汤善宏等[21]的研究“区域性门静脉高压致胃底静脉曲张出血内镜下组织胶注射疗效分析.” 指出区域性门脉高压多导致重度孤立型胃静脉曲张, 但IGV型临床发病率较低, 本研究中搜集到的孤立型胃静脉曲张为IGV1型, 共7例.统筹分析本研究93例患者, GOV1型、GOV2型、IGV1型术后静脉曲张改善率(显效率+有效率)分别占各自亚型的84.62%、76.47%、85.71%,疗效无明显差异, 故内镜下聚桂醇联合组织胶治疗适用于不同类型的肝硬化胃静脉曲张.虽然聚桂醇等硬化剂治疗会在局部发生炎症反应, 亦可导致黏膜溃疡, 提高了组织胶联合聚桂醇局部注射治疗后溃疡的发生率, 但都能在质子泵抑制剂治疗后愈合.本研究93例聚桂醇联合组织胶注射者中, 有48例(51.61%)发生溃疡, 但因溃疡导致出血的病人仅4例(4.3%), 并不增加溃疡出血的风险.本研究对93例进行了最长39 mo的随访, 总体再出血发生率为34.41%, 与既往文献相符(24.1%-36.5%).为明确再出血原因, 本研究进行了单因素分析和二元Logistic回归分析, 均表明Child-Pugh分级是肝硬化胃静脉曲张患者行聚桂醇联合组织胶治疗术后再出血的主要原因.本研究显示Child B级和C级是影响胃静脉再出血的危险因素,P值为0.000, OR值为21.333, 95%CI为5.292-85.997,与既往边芬等[6]研究内镜下组织胶注射术后再出血多因素分析结果相符.Sarin等[1]的研究证实Child-Pugh分级是胃静脉曲张出血的高危因素, 同时能反映预后.进一步分析原因可能如下： 肝功能越差, 肝实质损害程度越严重, 肝细胞再生纤维化, 使得门静脉血流阻力进一步增加; 同时, 肝脏对血管活性因子灭活减低、对醛固酮清除减少, 会进一步激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS), 发生水钠潴留, 加重门脉高压.故行内镜下聚桂醇联合组织胶治疗术前, 评估患者功能, 积极对症治疗以改善肝功能是必要的, 可以减少术后再出血的风险.随访期间, 93例患者的6 mo生存率、12 mo生存率、18 mo生存率分别为97.85%、96.77%、94.62%, 均高于既往文献报道, 说明聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张与改善其近期生存率有一定相关性.本研究中所纳入的93例肝硬化胃静脉曲张患者中, 术前有68例行CT静脉造影检查, 证实有胃肾、脾肾分流的患者为11例,但异位栓塞的发生率为0%, 说明聚桂醇联合组织胶治疗可用于合并分流的胃静脉曲张患者, 且不会增加术后异位栓塞的发生率, 是安全有效的.

表4 聚桂醇联合组织胶治疗术后再出血因素分析

表5 术后生存率比较(%)

总之, 内镜下聚桂醇联合组织胶治疗, 在改善肝硬化胃静脉曲张程度、控制复发出血、改善近期生存率方面疗效确切, 虽然术后溃疡发生率较高, 但溃疡出血发生率低, 故联合治疗并未明确增加溃疡出血的危险性.聚桂醇联合组织胶治疗可用于合并分流的肝硬化胃静脉曲张患者, 不会增加术后异位栓塞的风险, 是安全有效的.但是目前随访时间较短, 联合治疗是否能用于所有合并分流的患者、是否可提高患者远期生存率方面尚不明确, 仍需对接受联合治疗的患者进行跟踪随访, 以及开展多中心联合的前瞻性试验加以论证.

文章亮点

实验背景

胃静脉曲张破裂出血是危及患者生命的常见急重症.目前, 国内外公认的首选疗法是组织胶注射疗法, 但术后复发出血风险大、静脉曲张改善效果欠佳, 因此, 寻找更有效的治疗方法是必要的.目前, 国内外普遍将合并胃肾分流、脾肾分流作为内镜下组织胶治疗的高危因素甚至禁忌症, 对于此类患者的治疗尚无确切的研究, 因此寻找新的安全有效的方法指导临床治疗是有必要的.

实验动机

碘油联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张, 术后容易发生异位栓塞、静脉曲张再出血风险大, 临床急需寻找更安全有效的方法来解决上述问题.而聚桂醇作为常用的硬化剂, 可以引起静脉的机化和消失, 进而帮助根除曲张静脉, 另一方面聚桂醇也可以加速硬化速度, 减少组织胶用量, 从而降低异位栓塞发生率.故本研究拟采用聚桂醇联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张, 以观察是否能达到更高的静脉曲张改善率、更低的术后再出血率及异位栓塞发生率.碘油联合组织胶治疗术后异位栓塞发生率高, 既往对于合并分流的患者常无法行组织胶治疗, 若本研究的假说具有可行性, 那么对于此类患者行聚桂醇联合组织胶治疗则是安全有效的, 进而为临床治疗提供更多的方法和依据.

实验目标

相较于碘油联合组织胶疗法, 本研究是为了验证聚桂醇联合组织胶治疗是否能进一步提高静脉曲张的改善率,降低术后静脉曲张再出血率及异位栓塞发生率; 是否适用于合并胃肾分流、脾肾分流的患者.通过本研究, 证实了聚桂醇联合组织胶较传统的碘油联合组织胶更安全、有效, 也为今后肝硬化胃静脉曲张的治疗提供更多、更安全的选择.

实验方法

本研究采用回顾性的分析法对大量临床资料进行分析整合, 并与大样本量的国内外文献所报道的碘油联合组织胶疗法进行比较, 进而得出最终结论.

实验结果

本研究证实了相较于碘油联合组织胶治疗肝硬化胃静脉曲张, 聚桂醇联合组织胶疗法可以提高静脉曲张改善率, 降低术后静脉曲张再出血率及异位栓塞发生率.聚桂醇联合组织胶疗法适用于各型肝硬化胃静脉曲张患者, 术后静脉曲张改善率无明显差异; 也适用于合并胃肾、脾肾分流的肝硬化胃静脉曲张患者.本研究所得结论能更好的指导临床治疗, 为其提供更多的治疗方法和理论支持.

实验结论

聚桂醇联合组织胶疗法适用于各型肝硬化胃静脉曲张患者, 术后静脉曲张改善率无明显差异; 且不会增加合并分流的肝硬化胃静脉曲张患者术后发生异位栓塞的风险.聚桂醇联合组织胶治疗较碘油联合组织胶治疗更安全、有效, 且能用于合并胃肾、脾肾分流的肝硬化胃静脉曲张患者.

展望前景

本研究的经验教训： 以后临床工作中要更细致, 嘱咐患者定时随访, 科室可以建立电话随访机制, 提醒患者按时、规律随访, 如此, 既能体现人文关怀、更好的服务患者, 又能为临床研究提供更多可靠的数据支撑.本研究未来研究的方向： (1)目前聚桂醇联合组织胶治疗后仍有部分患者发生术后静脉曲张再出血, 可能需要进一步找寻更安全有效的材料及方法来解决此问题; (2)本研究中合并分流的患者样本量有限, 故以后临床工作中建议患者术前、术后完善腹部CT静脉造影检查, 并测量术前术后分流静脉的压力、大小变化, 有无异位栓塞发生等, 确保治疗的有效性及安全性.